Анализ соотношения порогов ноцицептивных реакций и общей энкефалиназной активности сыворотки крови

Проблема эффективного лечения героиновой наркомании сегодня является неразрешимой как на клиническом, так и на медико-биологическом уровнях. Успехи, достигнутые при коррекции ее отдельных синдромов, не привели к существенному повышению эффективности в целом. В этой связи, поиск фундаментальных механизмов, лежащих в основе зависимости от психоактивных веществ, представляется чрезвычайно актуальным. Совершенно очевидно, что основой формирования наркотической зависимости является дисбаланс нейрохимического субстрата функциональных систем мозга, ответственных за формирование влечений.

Известно, что определенный уровень эндогенных опиоидов в совокупности с другими факторами имеет значение в формировании функционально-подвижного порога боли, различной реакции на возрастающие по силе стимулы, формировании биологических мотиваций и т.п. Кроме того, содержание эндогенных опиоидов может временно изменяться при состоянии стресса, воздействии болевых раздражителей, акупунктурной стимуляции или введении экзогенных опиоидов.

Таким образом, согласно системным представлениям П.К. Анохина, по-видимому в организме существует своего рода функциональная система, полезным приспособительным результатом которой является определенный уровень оптимального содержания эндогенных опиоидов. Одним из воздействий, влекущих отклонение уровня содержания эндогенных опиоидов, кроме вышеупомянутых факторов, является введение морфина или морфино-подобных веществ.

Возникает феномен толерантности, приводящий к исчезновению аналгетического эффекта исходной дозы морфина при его хроническом введении, что требует увеличения дозы морфина с последующим развитием толерантности уже к данной дозе и т.д., и может быть предтечей наркомании.

Причинным центральным и в меньшей степени периферическим механизмом толерантности к морфину считалось уменьшение числа опиатных рецепторов, мест связывания, уменьшение аффинности к их агонистам или увеличение аффинности к антагонисту, что, однако, не подтвердилось при дальнейших исследованиях. В то же время у морфин-толерантных животных было установлено низкое содержание эндогенных опиоидов в структурах головного мозга, гипофизе и в плазме.

Ранее нами была сформулирована и подтверждена в результате нейрохимического исследования гипотеза о роли энкефалиназы А в формировании состояний морфинной толерантности/зависимости, а также доказана возможность использования малых доз налоксона (в которых он проявляет свойства ингибитора энкефалиназы А) для подавления толерантности, а затем и зависимости на моделях экспериментальной опийной наркомании.

Согласно нашей гипотезе, при хроническом введении морфина возникает постепенное увеличение активности энкефалиназы, как ответной реакции организма на постоянное повышение выделения эндогенных опиоидов вследствие этих хронических экзогенных воздействий, что приводит к увеличению скорости их дезактивации и, тем самым, к исчезновению их аналгетического эффекта, т.е. к развитию состояния толерантности. Хроническое введение налоксона в ингибиторных к энкефалиназе дозах вызывает постепенное снижение активности последней, что приводит к увеличению содержания активных эндогенных опиоидов и проявлению аналгетического эффекта.

В последнее время появилось достаточное количество работ за рубежом подтверждающих полученные нами данные о возможности подавления малыми дозами налоксона состоянии толерантности/зависимости. Однако, в этих работах полученный эффект описывается как парадоксальный для антагониста опиоидов. Описывая этот эффект как парадоксальный, авторы, тем не менее, рекомендуют использование малых доз налоксона (налтрексона) в клинике для увеличения антиноцицептивных эффектов и снижения толерантности/зависимости от морфина.

В работе Grain S. и Shen K.F.описаны результаты предклинических и клинических испытаний комплекса чрезвычайно низких доз налоксона или налмефена с морфином, в которых установлено значительное усиление антиноцицептивных свойств морфина и одновременное уменьшение опиатной зависимости в результате подобного сочетания агониста с малыми дозами налоксона.

С нашей точки зрения наблюдавшийся указанными авторами парадоксальный эффект антагониста опиоидов полностью укладывается в высказанное нами представление о действии его в малых дозах в качестве ингибитора энкефалиназы. Полученные нами данные послужили фундаментальным обоснованием для изучения нейрохимических и физиологических показателей с целью разработки патогенетически обоснованных методов терапии больных героиновой наркоманией.

Методика и результаты исследования

С целью определения критериев включения в эксперимент контингента несовершеннолетних героиновых наркоманов было обследовано 50 пациентов, поступивших на стационарное лечение по поводу состояния зависимости от героина, согласно критериям Международной классификации болезней 10 пересмотра.

В процессе серологического обследования, с целью выявления передаваемых парентеральным путем вирусных инфекций (гепатитов С и В, ВИЧ), было выявлено, что 95% больных были инфицированы вирусами гепатита С и/или В, что позволяет сделать вывод о массовом распространении упомянутых заболеваний среди контингента "парентеральных" наркоманов и расценить гепатиты, передаваемые перентеральным путем, как облигатное свойство клинического материала с нецелесообразностью исключения инфицированных лиц из экспериментальных и контрольных групп.

Вирусом иммунодефицита человека было инфицировано 16 пациентов (32%) обследованных лиц, все они были исключены из обследования.

В открытое, рандомизированное исследование были включены 37 несовершеннолетних героиновых наркоманов мужского пола, от 14 до 18 лет, средний возраст - 16,75 лет. У всех больных была диагностирована опийная (героиновая) наркомания со сформированным абстинентным синдромом.

Средний срок систематического употребления героина составил 1,1 года (со сроком потребления около 1 года было 14 больных, год и более - 23 пациента) Следует отметить, что в основном поступающие больные имели сроки систематического потребления героина от 9 месяцев и до 2-х лет, больные с начальными формами зависимости были представлены в незначительном количестве, что требует для набора репрезентативных групп несколько большего времени.

Все пациенты практиковали в основном внутривенное употребление раствора героина, кратность инъекций составляла от 1 до 4-х в сутки. Суточное количество вводимого героина составляло от 0,1 до 0,6 г. Из исследования исключались больные с острыми соматическими заболеваниями, клинически выраженными неврологическими расстройствами, психическими нарушениями, выходящими за рамки пограничной психиатрии, а также непереносимостью отдельных лекарственных средств. Все больные были осмотрены терапевтом и невропатологом, для исключения неврологической патологии. По личностным типам больные распределились согласно табл. 1.

Таблица 1. Распределение больных по преморбидному типу личности. 

Абстинентный синдром развивался через 24-48 ч от последнего приема наркотика и имел обычные для героиновой наркомании симптомы (интенсив­ные мышечные и суставные алгии, вегетативные расстройства, астению, дисфорический фон наст­роения, патологическое влечение к наркотику). Синдром достигал максимума на 2-3 день пребы­вания в стационаре, с постепенной редукцией ос­новных проявлений на 8-10 день.

В процессе на­блюдения за больными весь массив был разбит на три группы в зависимости от тяжести течения син­дрома отмены. Степень выраженности героинового абстинентного синдрома была квалифицирована нами как сильная у 8, как средняя у 23 и слабая у 6 больных, оценка производилась на основании шка­лы проявлений героинового абстинентного синдро­ма (табл. 2).

С целью купирования абстиненции больным назначалась стандартная терапия: реланиум в дозе до 80 мг в сутки и трамал - до 800 мг в сутки, впутримышечно (с литическим снижением доз к 7-8 дню абстиненции); феназепам - до 8 мг и сутки; сонапакс в дозе до 300 мг в сутки; вазобрал в дозе до 4,0 мл в сутки.

В качестве гипнотического средства, на ночь назначалось 2 таблетки реладорма, при выраженных инсомнических расстройствах тизерцин 50 мг, в сочетании с кордиамином 500 мг, внутримышечно. В случае, если абстинентный синдром сопровождался психомоторным возбуждением, в течение суток дополнительно назначалось внутримышечное введение тизерцина или аминазина в дозе до 100 мг в сутки в сочетании с кордиамином.

На стадии редукции абстинентных расстройств наблюдалось уменьшение астенических проявлений в сочетании с актуализацией патологического влечения к наркотику. С целью коррекции патологического влечения к терапии присоединялись производные алифатических фенотиазинов, в частности тизерцина или аминазина перорально в курсовой дозе до 150 мг/сут.

На этапе пребывания в стационаре (10-12 день терапии) больные начинали предъявлять жалобы на "плохое настроение", "скуку", настаивали на прекращении лечения, предъявляли в качестве мотива срочной выписки разнообразные внешние обстоятельства, которые при детальном расспросе оказывались утрированными или вымышленными, а реальным поводом оказывалась субъективно непереносимая для них обстановка стационара - "стены давят", "пространство замкнутое", неприемлемость дисциплинарных ограничений.

Пациенты постоянно досаждали нарколога, психолога и близких родственников просьбами о досрочной выписке из стационара. Патологическое влечение к наркотику обычно категорически отрицалось, а если и признавалось, то с целым рядом оговорок. Отражением патологического влечения являлось стремление пациента любыми способами добиться назначения дополнительных психотропных препаратов, с предпочтением производных 1,4-бензодиазепина и барбитуровой кислоты. Ночной сон больных, несмотря на проводимую терапию, оставался неудовлетворительным из-за частых пробуждений, отсутствия удовлетворенности сном, затрудненного засыпания.

В общем, можно сказать, что несовершеннолетние наркоманы с трудом вербализировали свое очевидно тягостное психическое состояние, тем самым, демонстрируя высокий уровень алекситимии. С целью коррекции аффективных нарушений назначались антидепрессанты: леривон (миансерин) в дозе 30-90 мг/сут, триттико (тразодон) в дозах 150-450 мг/сут.

Таблица 2. Выраженность проявлений героинового абстинентного синдрома.

Изучение динамики порогов термоноцицептивных реакций как одного из маркеров состояния эндогенной опиоидной системы проводилось на 1, 15 и 30 дни пребывания в стационаре. Измерение порога проводилось при опускании первой фаланги пальца сначала правой, а затем левой руки пациентов в термостат с водой (Т 40°С) до появления первых неприятных ощущений, после которых пациент сразу отдергивал руку из воды. Измерение латентного периода ноцицентивной реакции измерялось секундомером.

В день измерения порога боли фиксировалось состояние пациентов по диагностической шкале тяжести заболевания, а также проводился забор крови для определения энкефалиной активности в сыворотке. Динамика порогов исследовалась на фоне индивидуально подобранной терапии. Энкефалиназную активность измеряли путем количественного определения радиоактивности продуктов ферментативной деградации 3Н-лейэнкефалина, выделяемых с помощью тонкослойной хроматографии по модифицированному методу определения энкефалиназной активности сыворотки крови человека.

Анализ динамики порогов ноцицептивных реакций выявил предполагавшееся нами соотношение показателей болевой чувствительности с энкефалиназной активностью в ходе исследования. Было показано, что изначально высокое время полужизни лей-энкефалина (1,31+/-0,59 (мин)), указывающее на низкий уровень активности ферментов катаболизма опиоидных пептидов, к 15 дню пребывания в стационаре (период дезинтоксикации) достоверно снижалось до 0,99 (р=0,0017, коэф. корр. r=0,8771) с высокой степенью достоверности корреляции.

У 70% исследованных больных к 30 дню пребывания в стационаре происходило дальнейшее снижение времени полужизни лей-энкефалина (у некоторых из них в несколько раз по сравнению с изначальными значениями) и, следовательно, увеличение энкефалиназной активности в сыворотке крови, причем у 5 пациентов из группы в 10 человек это снижение времени полужизни лей-энкефалина было очень резким по сравнению с 1 и 15 днями (табл. 3).

Пороги термоноцицептивных реакций (сек)

• 1-й день ~ 14,3 сек
• 15-й день ~ 7 сек
• 30-й день ~ 5,4 сек

  Время полужизни лей-энкефалина в сыворотке крови (мин)
  70% больных

• поступление ~ 1,55 мин
• дезинтокс ~ 1,1 мин
• выписка ~ 0,6 мин
  30% больных
• поступление ~ 0,85 мин
• дезинтокс ~ 0,6 мин
• выписка ~ 1,65 мин

Таблица 3. Время полужизни лей-энкефалина (мин.)

В целом пo группе исследуемых больных наблюдалось снижение порогов термоноцицептивных реакций к 30 дню пребывания в стационаре. У 69% из них порог боли был достоверно ниже, чем на 1 и 15 дни, что наряду с увеличением энкефалиназной активности свидетельствует о гипофункции опиоидной системы, устранение которой является необходимым условием достижения длительной ремиссии, т.к. гипофункция опиоидной системы является патогенетической основой и мотивациоинообразующим фактором возобновления наркотизации.

Наблюдавшийся высокий болевой порог у 3 больных, несмотря на высокий уровень энкефалиназной активности, мог явиться следствием блокады проведения ноцицептивной импульсации в результате присоединения адренергического антиноцицептивного механизма, включающегося при активации отрицательных эмоциогенных зон гипоталамуса. Известно, что активация этих областей у животных приводит к проявлению поведения типа ярости, бегства, а у людей - состоянию страха, гнева и ужаса.

Электрораздражение отрицательных эмоциогенных точек гипоталамуса приводит в последействии к достоверному увеличению латентного периода ноцицептивных реакций в среднем с 16+/-1 - 19+/-2 с до 33 +/-2 - 36+/-3 с, что соответствует снижению болевой чувствительности по формуле H. Akil и соавт. (1975) на 16-21%. При этом степень снижения болевой чувствительности обратно пропорциональна порогам электростимуляции аверсивных точек гипоталамуса.

Введение налоксона или налорфина не изменяло антиноцицептивные эффекты электростимуляции аверсивных точек гипоталамуса, что свидетельствует о том, что анальгезирующие эффекты активации отрицательных эмоциогенных точек ствола мозга не опосредуются через опиоидный механизм антиноцицептивной системы.

Так при введении адренолитиков следует иметь ввиду что они в первую очередь воздействуют на эмоциональные компоненты болевой реакции организма, поэтому в эксперименте использование в качестве тестов болевой чувствительности таких критериев как вокализация, кусание электродов и т.п. считается неадекватным, так как они отражают именно эмоциональные компоненты ноцицепции. Известно, что опиоидный и серотонергический ноцицептивные механизмы находятся в синергических отношениях, оказывая тоническое тормозное влияние на активность ноцицептивной системы.

Выключение в большей или меньшей степени серотонинергического механизма антиноцицептивной системы приводит к гинералгезии вплоть до появления болевых ощущений. В то же время некоторые болевые синдромы у людей, в частности мигрень, сопровождаются снижением уровня серотонина в плазме крови. Установлено, что снижение серотонина в плазме крови наблюдается у людей и при депрессивных состояниях, и болевые синдромы, связанные с этим состоянием, некоторые авторы предлагают лечить антидепрессантами.

Учитывая вышеизложенное, можно предположить, что снижение порога термоноцицептивных реакций может быть обусловлено как гипофункцией эндогенной опиоидной системы, вызванной постоянным повышением концентрации опиоидов в ответ на хроническое экзогенное введение опиатов, что в итоге приводит к ее истощению и снижению синтеза энкефалинов, так и резким повышением активности энкефалиндеградирующих ферментов, которое в нормальном организме может происходить в ответ на увеличение синтеза опиоидов.

В данном же случае происходит рассогласование в работе нейрохимического субстрата синтеза и катаболизма опиоидов, в который, возможно вовлекается синергично функционирующая серотонинергическая система и в итоге наблюдается понижение порога ноцицепции, что является плохим прогностическим признаком для результатов лечения.

Полученные в результате работы данные свидельствуют о необходимости введения в комплекс терапевтических мероприятий малых доз налоксона как ингибитора энкефалиназы А (одного из основных ферментов катаболизма опиоидов) с целью нормализации процессов синтеза и деградации в эндогенной опиоидной системе у больных опийной наркоманией.

Работа поддержана Российским Гуманитарным Научным фондом.