Флуконазол при онкологических болезнях

В течение последних 20 лет частота инфекций, обусловленных оппортунистическими грибами, у онкологических больных существенно увеличилась. Если в 1970-80-х годах частота грибковых инфекций составляла всего 3-5%, то к настоящему времени она возросла в среднем до 25% (в зависимости от характера и локализации основного заболевания).

Наиболее часто поражаются больные, страдающие лейкозами, реципиенты костного мозга (15-25%), менее часто больные неходжкинскими лимфомами (10%), еще реже - больные солидными опухолями (5%).
Факторами риска развития грибковой инфекции являются агрессивная цитостатическая терапия, интенсивная антибиотикотерапия, лечение кортикостероидами, наличие центральных венозных катетеров.

В последнее время возросла роль грибов рода Candida spp., как нозокомиальных патогенов среди больных хирургического профиля, особенно среди пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), у которых Candida spp. занимает 4 место среди возбудителей госпитальных инфекций. Системный кандидоз существенно увеличивает продолжительность стационарного лечения - на 8-11 сут. Смертность среди больных интраабдоминальным кандидозом колеблется от 27 до 77%.

Наиболее серьезными инфекциями, вызываемыми дрожжеподобными грибами рода Candida, являются кандидозные перитонит, пневмония, эндофтальмит и, конечно, кандидемия.

Среди возбудителей кандидозной инфекции доминирует Candida albicans, хотя в последние годы отмечается неуклонный рост других видов Candida, так называемых Candida non-albicans. По сообщениям EORTC, проанализировавшей данные, полученные в 30 онкологических стационарах, на основных представителей Candida non-albicans (Candida krusei, Candida tropicalis и Candida parapsilosis) приходится 30%.

Проведенные нами исследования спектра дрожжевых грибов, выделяемых у онкогематологических больных, выявили, что Candida albicans составляет 70,3%, C. glabrata - 7,9%, C. inconspicua - 4,8%, C. kefyr - 3,5%, C. tropicalis - 3,2%, C. parapsilosis - 2,9%, C. krusei - 1,3%, прочие виды Candida - < 1% каждый. В небольшом проценте также выделяются Geotrichum spp. (2,5%) и Saccharomyces cerevisiae (2,2%).

Анализ видового состава возбудителей инфекций у больных солидными опухолями, находившихся в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН за период с июня 2001 по май 2002 г., показал, что наиболее часто кандиды высевались из зева - 36,3% и из мокроты - 32,9% (преимущественно в ассоциациях с бактериальными патогенами). Анализ спектра выделяемых дрожжеподобных грибов у больных солидными опухолями, проведенный в январе - мае 2002 г. на 110 штаммах микроорганизмов колориметрическим методом (?Ауксаколор?), позволил выявить превалирование C. albicans (72/110, 65,5%).

Одним из основных препаратов для лечения инфекций, вызванных C. albicans, является флуконазол. Данный препарат имеется в двух формах (для внутривенного и для перорального введения), при этом биодоступность пероральной формы очень хорошая.

Флуконазол является триазоловым антифунгальным препаратом, механизм действия которого заключается в ингибировании a14-деметилазы - фермента, необходимого для синтеза эргостерола, являющегося компонентом цитоплазматических мембран клеток дрожжевых грибов.

Активность данного препарата in vitro в отношении C. albicans является высокой. Так, среди штаммов, выделенных у онкогематологических больных, лишь 3,2% штаммов C. albicans были резистентны к флуконазолу и 2,4% штаммов имели промежуточную чувствительность. Среди C. non-albicans резистентным к флуконазолу является C. krusei. Устойчивость к препарату демонстрируют отдельные штаммы C. glabrata.

В нашем исследовании, также проведенном in vitro методом "Фунгитест", среди 72 штаммов C. albicans, выделенных у больных солидными опухолями, 1 штамм (1,4%) был устойчив к низким концентрациям флуконазола in vitro и чувствителен к высоким концентрациям флуконазола. Среди 13 штаммов C. glabrata 2 штамма (15,4%) были чувствительны только к высоким концентрациям флуконазола.

Флуконазол хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. После перорального приема более 90% препарата попадает в системный кровоток. 60-75% препарата в неизмененном виде выводится с мочой, 8-10% - с фекалиями. Связывается с белками плазмы 11% флуконазола.

Препарат отлично проникает в слюну, мокроту, мочу и другие тканевые жидкости. Концентрация препарата в ликворе составляет 70% от уровня препарата в сыворотке крови. Период полувыведения препарата при нормальной функции почек больного составляет 27-34 часа. При почечной недостаточности дозы препарата уменьшаются, однако первая доза обычно в 2 раза превышает последующие и является нагрузочной.

Флуконазол является препаратом выбора при кандидозном эзофагите, кандидемии (при стабильном состоянии пациента), инфекции мочевыводящих путей, перитоните, раневой инфекции, используется в лечении фебрильных нейтропений. Стандартные дозы флуконазола при орофарингеальном кандидозе составляют 50-100 мг/сут. При кандидозном эзофагите в настоящее время рекомендуется применять дозу 400 мг с последующим уменьшением до 200 мг. Клинический эффект при кандидозном эзофагите составляет 95,1%.

При кандидозе мочевыводящих путей используется флуконазол в дозе 400 мг с последующим переходом на дозу 200 мг. При кандидемии и стабильном состоянии больного применима доза флуконазола 600 мг, при нормализации температуры 400 мг. Было показано, что активность флуконазола в дозе 400 мг при кандидемии (70%) была такой же, как активность амфотерицина В в дозе 0,5-0,6 мг/кг (79%).

При инфекции, вызванной C. glabrata, можно достичь успеха, применив дозу флуконазола 800 мг в сутки. В отдельных случаях использовали даже дозу 1200 мг/сутки без каких-либо выраженных побочных эффектов.

Флуконазол является также наилучшим препаратом для профилактики диссеминированных кандидозных инфекций после трансплантации костного мозга. Введение флуконазола внутрь в дозе 400 мг/сут в течение 75 дней после трансплантации костного мозга эффективно снижало риск поверхностных и инвазивных кандидозных инфекций и смерти от кандидоза. Тем самым повышалась выживаемость больных после аллогенной трансплантации костного мозга.

Существуют также работы, показавшие, что флуконазол эффективно предотвращает патологическую колонизацию и инвазивный интраабдоминальный кандидоз у хирургических больных.
В нашем исследовании мы применяли флуконазол (Микосист) у 87 больных: 26 больных гемобластозами и 61 больного солидными опухолями.

При онкогематологических заболеваниях флуконазол назначали в дозе 200-400 мг/сутки в течение 5-14 дней при фебрильной нейтропении у больных с колонизацией грибами Candida двух и более локализаций. Препарат использовался во второй-третьей линии терапии в сочетании с антибактериальными препаратами, такими как цефалоспорины III-IV поколения, аминогликозиды, карбапенемы, ванкомицин. Клинический эффект отмечался у 17 (65%) больных. Среди остальных больных у 6 человек эффект был получен при переводе на терапию амфотерицином В, у 3 больных - от применения противовирусных препаратов.

Среди 61 больного солидными опухолями, получавшими флуконазол, раком легкого страдали 14 больных, раком желудка - 12, раком пищевода - 9, раком толстой кишки - 6, раком мочевого пузыря - 6, остеосаркомой - 4, прочими опухолями - 10 больных. Среди них 52 больных находились в послеоперационном периоде и имели следующие инфекционные осложнения: нагноение раны (18 больных), послеоперационная пневмония, послеоперационная инфекция мочевых путей, как правило, на фоне длительно стоящего мочевого катетера, гнойный эндотрахеит и холангит. 15 больных имели несколько осложнений одновременно.

37 из 52 человек получали флуконазол в комбинации с антибактериальными препаратами (защищенные полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, аминогликозиды) по поводу развившейся смешанной грибково-бактериальной инфекции. Доза препарата составляла 200-400 мг в сутки, длительность курса лечения варьировала от 5 до 10 суток. Клинический эффект комбинаций составил 100%.

В 15 из 52 случаев препарат назначали профилактически на фоне массивной антибактериальной терапии, начиная с 5 суток лечения. Грибковой суперинфекции не отмечено ни в одном случае.

9 из 61 больного солидными опухолями, страдавших остеосаркомой (4 человека), раком толстой кишки и раком молочной железы, получали флуконазол по поводу фебрильной нейтропении, развившейся на фоне химиотерапии и/или лучевой терапии в качестве второй-третьей линии терапии в комбинации с антибактериальными препаратами. Эффект получен в 100% случаев.

Переносимость препарата была хорошей, однако в связи с тем, что больные получали флуконазол на фоне других, в том числе антибактериальных препаратов, оценить побочные эффекты флуконазола не представляется возможным. Таким образом, опыт использования препарата флуконазол (Микосист) у онкологических больных показал его хорошую эффективность в лечении инфекционных осложнений, вызванных дрожжеподобными грибами рода Candida.