Противовирусные препараты при респираторных инфекциях

Медицинское и социально-экономическое значение проблемы вирусных инфекций дыхательных путей трудно переоценить. Почти 90% населения, как минимум, один раз в году переносит одну из респираторных инфекций вирусной этиологии, что в целом предопределяет высокую заболеваемость и даже смертность . Несмотря на то, что довольно часто такие инфекции разрешаются без врачебного вмешательства, необходимость использования специальных медицинских мероприятий, включающих применение этиотропных лекарственных препаратов, во многих случаях является вполне очевидной. К числу респираторных инфекций с наиболее тяжелым течением и серьезными последствиями в первую очередь следует отнести грипп. Сложность ситуации усугубляется тем, что современная медицина располагает ограниченным кругом избирательно действующих препаратов с подтвержденной клинической эффективностью и безопасностью, активных против респираторных вирусов (табл. 1).



При респираторных инфекциях в настоящее время используются две группы противогриппозных препаратов - блокаторы М2-каналов (амантадин, римантадин) и ингибиторы нейроаминидазы (занамивир, озельтамивир), а также рибавирин, активный против респираторно-синцитиального вируса.

Противогриппозные препараты

Блокаторы М2-каналов

 
Первый препарат этой группы - амантадин - в нашей стране не используется. Более 20 лет назад в СССР на основе амантадина был создан римантадин, который обладает большей активностью и менее токсичен по сравнению со своим предшественником. Он нашел широкое применение во всем мире для профилактики и лечения гриппа, вызванного вирусом типа А. При профилактическом использовании эффективность римантадина составляет 70-90%.

Фармакодинамика. Противовирусный эффект реализуется путем блокирования особых ионных каналов (М2) вируса, что сопровождается нарушением его способности проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид. Тем самым ингибируется важнейшая стадия репликации вирусов. У вирусов может развиваться резистентность к римантадину, частота которой достигает 30%.

Фармакокинетика. Римантадин хорошо всасывается при приеме внутрь и лучше, чем амантадин, проникает в секреты дыхательных путей. В достаточно высоких концентрациях, достигающих 50% уровня в плазме, он накапливается в слизи носовых ходов, метаболизируется в печени. Период полувыведения составляет 24-36 часов.

Нежелательные реакции. В большинстве случаев римантадин хорошо переносится. У 3-6% пациентов могут отмечаться нежелательные реакции со стороны ЦНС (раздражительность, нарушение концентрации внимания, бессонница) или желудочно-кишечного тракта (тошнота, снижение аппетита). При передозировке или повышенной чувствительности к препарату возможны тремор, судороги, кома, нарушения ритма сердца. Следует с осторожностью применять римантадин у пожилых, при тяжелых нарушениях функции печени, а также у лиц с повышенной судорожной готовностью (например, при эпилепсии).

Лекарственные взаимодействия. Антигистаминные и антихолинергические препараты могут повышать нейротоксичность римантадина, особенно у пожилых. Римантадин не влияет на выработку антител и не снижает эффективность профилактической вакцинации.

Клиническое применение. Профилактическое применение римантадина показано членам семьи заболевшего гриппом (если эпидемия вызвана вирусом типа А) и всем тем, кто с ним тесно контактирует. Кроме того, профилактика должна проводиться во время пика эпидемий у лиц, относящихся к группам высокого риска по тяжелой форме гриппа: пожилым старше 65 лет; взрослым и детям с хронической бронхолегочной, сердечно-сосудистой или почечной патологией, сахарным диабетом, иммуносупрессией, гемоглобинопатиями; детям от 6 месяцев до 18 лет, длительно получающим аспирин (высокий риск развития синдрома Рея), а также у медицинского персонала. Следует подчеркнуть, что профилактический прием римантадина необходим только тем лицам, которым не проводилась противогриппозная вакцинация или если с момента вакцинации прошло менее 2 недель.

Профилактически римантадин необходимо принимать не менее 2 недель, причем прием должен продолжаться в течение 1 недели после окончания эпидемии.

С лечебной целью препарат назначается не позднее 2 суток от появления первых симптомов заболевания. Длительность курса при этом не должна превышать 5 дней во избежание появления резистентных форм вируса.

Форма выпуска и дозировка. Римантадин производится в России под торговой маркой Ремантадин в таблетках по 50 мг. У пациентов с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин дозы снижаются в 2 раза. Римантадин не рекомендуется назначать беременным, кормящим грудью и детям до 1 года.

Ингибиторы нейроаминидазы

Новым направлением в разработке противогриппозных препаратов является создание ингибиторов вирусной нейроаминидазы, первыми представителями которых являются озельтамивир и занамивир.

Фармакодинамика. Нейроаминидаза (сиалидаза) - один из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа типов А и В. При ингибировании нейроаминидазы нарушается способность вирусов проникать в здоровые клетки, снижается их устойчивость к защитному действию секрета дыхательных путей и таким образом тормозится дальнейшее распространение вируса в организме. Кроме того, ингибиторы нейроаминидазы способны уменьшать продукцию цитокинов (ИЛ-1 и фактора некроза опухоли), препятствуя развитию местной воспалительной реакции и ослабляя такие системные проявления вирусной инфекции, как лихорадка, боли в мышцах и суставах, потеря аппетита.

Озельтамивир является ингибитором нейроаминидазы для приема внутрь.

Фармакокинетика. Озельтамивир хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте независимо от приема пищи. Под влиянием эстераз кишечника и печени превращается в активный метаболит, биодоступность которого составляет 75%. Активный метаболит озельтамивира хорошо распределяется в основные очаги гриппозной инфекции, создавая высокие концентрации в слизистой носа, среднем ухе, трахее, легких, промывных водах бронхов. Метаболит не подвергается дальнейшей биотрансформации и выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения составляет 6-10 часов и может увеличиваться при почечной недостаточности.

Нежелательные реакции. Согласно результатам контролируемых клинических исследований, при приеме озельтамивира наиболее часто (10-12%) отмечаются тошнота и рвота. Как правило, они возникают после приема первой дозы и имеют временный характер. У 1-2,5% пациентов могут наблюдаться головные боли, головокружение, слабость, бессонница, боли в животе, диарея, заложенность носа, боли в горле, кашель. В большинстве случаев нежелательные реакции не требуют отмены препарата.

Лекарственные взаимодействия. Никаких клинически значимых взаимодействий озельтамивира с другими препаратами не зарегистрировано.

Клиническое применение. Озельтамивир применяется для профилактики гриппа и его лечения на ранних стадиях у взрослых. Проведенные клинические исследования свидетельствуют, что препарат достоверно уменьшает продолжительность объективных и субъективных симптомов заболевания, тяжесть его течения, частоту осложнений. При профилактическом назначении эффективность составляет около 75%. Эффективность и безопасность озельтамивира у детей не установлены.

Форма выпуска и дозировка. Озельтамивир производится компанией F. Hoffmann-LaRoche (Швейцария) под торговой маркой Тамифлю (Tamiflu) в капсулах по 75 мг. Для лечения гриппа назначается по 75-150 мг два раза в день в течение 5 дней в те же сроки, что и занамивир. Для профилактики - по 75 мг один или два раза в день в течение 4-6 недель. У пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин доза снижается в 2 раза.

Таким образом, важным преимуществом ингибиторов нейроаминидазы перед блокаторами М2-каналов (амандатин, римантадин) является их активность против двух типов вируса гриппа - А и В. Наличие препаратов для перорального приема и ингаляционного введения дает возможность проводить индивидуализированную терапию с учетом особенностей конкретного пациента.

Занамивир является структурным аналогом сиаловой кислоты - естественного субстрата нейроаминидазы вирусов гриппа - и, следовательно, обладает способностью конкурировать с ней за связывание с активными центрами фермента.

Фармакокинетика. Из-за низкой биодоступности при приеме внутрь занамивир используется ингаляционно, в этом случае его биодоступность составляет около 20%. Пиковая концентрация в сыворотке крови развивается через 1-2 часа после введения. Занамивир почти не связывается с белками плазмы, не метаболизируется, выделяется почками в неизмененном виде. Период полувыведения составляет 2,5-5 часов, а при тяжелой почечной недостаточности может возрастать до 18,5 часов. Фармакокинетика занамивира у детей до 12 лет и у лиц пожилого возраста (старше 65 лет) не изучалась.

Нежелательные реакции. Проведенные клинические исследования свидетельствуют о том, что занамивир хорошо переносится пациентами. Нежелательные реакции отмечаются только в 1,5% случаев. Наиболее характерными являются головная боль, головокружение, тошнота, диарея, явления синусита. У пациентов с обструктивными бронхолегочными заболеваниями возможно развитие бронхоспазма.

Лекарственные взаимодействия. Никакого клинически значимого взаимодействия занамивира с другими препаратами не выявлено. Так же, как и римантадин, занамивир не влияет на эффективность противогриппозной вакцинации.

Клиническое применение. Занамивир рекомендуется для лечения неосложненного гриппа у лиц старше 12 лет при сроке появления клинических симптомов не более 36 часов, причем начинать лечение следует как можно раньше. В нескольких плацебо-контролируемых исследованиях показано, что при гриппе, вызванном как вирусом типа А, так и вирусом типа В, занамивир сокращает продолжительность заболевания, улучшает состояние больных, предупреждает развитие осложнений. При профилактическом использования занамивира его эффективность составляет 70-80%.

Препараты, активные против других вирусов

Рибавирин, действующий на многие РНК- и ДНК-содержащие вирусы, в аэрозольной лекарственной форме используется при тяжелых инфекциях, вызванных респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ).

Фармакодинамика. Препарат обладает сложным, окончательно не выясненным механизмом действия. Предполагается, что он ингибирует ранние этапы вирусной транскрипции, нарушая синтез рибонуклеопротеидов, информационной РНК, блокируя РНК-полимеразу.

Фармакокинетика. При ингаляционном введении рибавирин создает высокие концентрации в секретах дыхательных путей и значительно более низкие уровни в плазме. Период полувыведения составляет 1,5-2,5 часа.

Нежелательные реакции. При применении рибавирина могут отмечаться бронхоспазм, сыпь и раздражение глаз, причем не только у пациентов, но и у медперсонала. В редких случаях наблюдается лейкопения, бессонница, раздражительность. Существует риск кристаллизации препарата в дыхательных путях и интубационных трубках. Рибавирин обладает тератогенным действием, поэтому противопоказан при беременности и представляет опасность для беременных среди медперсонала.

Клиническое применение. Согласно рекомендациям Американской Академии педиатрии, показаниями к назначению рибавирина являются тяжелый бронхиолит и пневмония у новорожденных и детей раннего возраста, относящихся к группам риска (наличие врожденных пороков сердца, тяжелых иммунодефицитов, бронхолегочной дисплазии). По мнению ряда британских клиницистов, препарат может также быть использован при тяжелых формах муковисцидоза и легочной гипертензии, ассоциированных с РСВ-инфекцией. Принимая во внимание токсичность рибавирина и ограниченные данные о его клинической эффективности, препарат следует назначать только в случае положительных результатов серологических тестов, подтверждающих наличие РСВ-инфекции.

Форма выпуска и дозировка. Рибавирин производится компанией ICN Pharmaceuticals (США) под торговой маркой Виразол (Virazol) во флаконах по 6,0 г. Применяется ингаляционно с помощью небулайзера, только в условиях стационара. Перед процедурой содержимое флакона растворяется в 300 мл стерильной воды для инъекций (концентрация применяемого раствора - 20 мг/мл). Ингаляции осуществляются в течение 12-18 часов ежедневно, курс лечения - 3-7 дней.

Перспективным противовирусным препаратом является недавно разработанный в США плеконарил. В исследованиях in vitro и в экспериментах на животных выявлена его активность против энтеровирусов и риновирусов. Данные первых плацебо-контролируемых исследований свидетельствуют об эффективности препарата при респираторных инфекциях и энтеровирусном менингите.

В России применяются оригинальные противовирусные препараты, созданные на основе разработок отечественных исследователей. Наиболее известным из них является арбидол. Он оказывает ингибирующее действие на вирусы гриппа типа А и В, механизм которого до конца не выяснен. Полагают, что оно связано с интерферониндуцирующими и иммуномодулирующими свойствами препарата. В частности, арбидол стимулирует активность фагоцитарных клеток.

Препарат довольно быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в крови отмечается через 20 минут после приема внутрь. Около 40% экскретируется в неизмененном виде (преимущественно со стулом). Период полувыведения - 16-21 час. Опыт клинического применения свидетельствует о его хорошей переносимости и отсутствии негативных лекарственных взаимодействий.

В заключение следует отметить, что широкое использование для лечения и профилактики респираторных вирусных инфекций таких противовирусных средств, как оксолиновая мазь, теброфен, флореналь и интерферон в виде носовых капель с точки зрения современных принципов медицины, основанной на доказательствах, к сожалению, не имеет достаточных научных оснований, так как их эффективность не подтверждена результатами контролируемых клинических исследований.