Иммунотерапия атопических заболеваний

Антигенспецифическая иммунопрофилактика впервые описана А.М. Безредка, как состояние, развивающееся у животных путем повторных инъекций постепенно повышающихся сублетальных доз антигена; им же предложено дробное введение чужеродной лечебной сыворотки, как способ снижения чувствительности организма человека.

В практической аллергологии иммунотерапия аллергенами была впервые использована в 1911 г. Нуном и Фрименом при пыльцевой аллергии, при астме Кауфилдом в 1921 г. В России развитие методов гипосенсибилизации связано с именем академика А.Д. Адо и его школы, организацией научноисследовательской аллергологической лаборатории (НИАЛ АМН СССР).

Всемирная Организация Здравоохранения совместно с ведущими ассоциациями аллергологов рекомендует вместо терминов: специфическая гипосенсибилизация, специфическая иммунотерапия, аллергенспецифическая иммунотерапия использовать для названия метода иммунотерапии аллергических заболевания следующие определения: иммунотерапия аллергенами, специфическая вакцинация аллергии, специфическая аллерговакцинация.

Общие принципы

Специфическая иммунотерапия аллергенами (СИТ) - это применение аллергенной вакцины в постепенно повышающихся дозах для достижения ремиссии болезни или уменьшения выраженности симптомов заболевания. Специфическая иммунотерапия аллергенами является эффективным методом лечения больных аллергическим ринитом/конъюнктивитом, аллергической астмой и аллергическими реакциями на ужаления насекомых.

Лечение аллергических заболеваний включает элиминацию аллергенов, фармакотерапию, специфическую иммунотерапию аллергенами и обучение больных. При показаниях иммунотерапия должна быть использована в сочетании с фармакотерапией для достижения бессимптомного состояния больного, насколько это представляется возможным.

Иммунотерапия аллергенами показана больным, у которых доказано присутствие специфических IgЕантител к клинически значимым аллергенам. Назначение иммунотерапии аллергенами зависит от эффективности фармакотерапии, от вида и количества препаратов, необходимых для контроля над симптомами, и от возможности эффективной элиминации аллергенов.

Эффективность иммунотерапии специфична для применяемых аллергенов. СИТ проводится только этиологически значимым аллергеном. Аллергологииммунологи должны знать местную и региональную аэробиологию и воздействия на больного в условиях дома и работы. Качество аллергенной вакцины имеет решающее значение как для диагностики, так и для лечения. По возможности для иммунотерапии аллергенами должны быть использованы стандартизированные вакцины с известной силой действия и с учетом срока годности.

Применение стандартизированных вакцин с известными характеристиками позволяет определить оптимальную поддерживающую дозу в пределах 520(g основного аллергена в каждой инъекции для определенного количества основных аллергенов. Основной опасностью иммунотерапии аллергенами являются анафилактические реакции. Следовательно, иммунотерапия аллергенами должна производиться под непосредственным наблюдением аллергологаиммунолога, который может распознать ранние симптомы и признаки анафилактической реакции и назначить соответствующую неотложную терапию.

Аллергенные вакцины

Аллергенспецифическое снижение иммуного ответа достигается путем введения больному причиннозначимой аллергенной вакцины (аллергенов). Аллергенные вакцины (терапевтические вакцины для аллергических заболеваний) представляют собой очищенные водносолевые экстракты аллергенов или выделенные из них отдельные аллергенные компоненты. В соответствии с требованиями Европейской Фармакопейной конвенции, позицией ВОЗ и Комитета по стандартизации аллергенов при Международном Союзе иммунологических обществ терапевтические вакцины для аллергических заболеваний стандартизируются по своей биологической активности (международные единицы МЕ).

С целью контроля качества аллергенов для лечения используются международные эталоны или внутренние референспрепараты (in house reference IHR). Стандартизация аллергенной активности основана на тестах in vitro, определяющих IgE ответ, и на тестах in vivo кожные пробы с учетом гистаминового эквивалента.

Для дозирования лечебных доз применяют единицы NOON (объем АГ, который экстрагируют из 1 мкг пыльцы), общего (TNU) или белкового азота (PNU). 1 PNU равна 0,00001 мг белкового азота в 1 мл. Примерная эквивалентность: 1 PNU = 2,6 TNU = 2 ед. NOON. С целью усиления иммуногенных свойств лечебных вакцин для лечения аллергических заболеваний используют аллергены пролонгированного действия с использованием природных и синтетических носителей, депонированные на Lтирозине, гидроокиси алюминия; аллергоиды (аллергены, модифицированные полимеризацией формальдегидом, глутаровым альдегидом и др.).

В последние годы для проведения специфической вакцинации используют конъюгаты очищенных аллергенов с синтетическими высокомолекулярными носителями (например, полиоксидонием Р.В. Петров и соавт.), сукцинилированные (обработанные янтарной кислотой) и потенцированные ферментами (Вглюкоуронидазой) препараты; изучаются возможности применения аллергенIgGсодержащих комплексов, IgEсвязывающих аллергенных гаптенов, Fabфрагментов моноклональных антиIgEантител, фрагментов молекул аллергенов, сохраняющих Тклеточные эпитопы (использование десенсибилизации, потенцированной ферментом enzymepotentiated desensitization EPD).

Механизмы СИТ

Механизмы СИТ (иммунотерапии аллергенами) весьма сложны и продолжают уточняться. Большинство исследователей связывают эффект СИТ с увеличением концентрации IgG4, IgG1 и уменьшением синтеза IgE. В соответствии с современными представлениями продукция IgE или IgG при иммунном ответе определяется хелперными Тлимфоцитами (Th или CD4+ лимфоциты), которые в результате распознавания антигена могут дифференцироваться из Th-0 в Thклетки 1 типа или 2 типа. Th1 опосредованный вариант ответа приводит к продукции IgG-антител. Цитокины Th1 (интерлейкин-2 и интерферон) способствуют дифференцировке Th-0 в Th1 и подавляют образование Th2.

При атопии наблюдается преимущественная дифференцировка пролиферирующих Th-0 лимфоцитов в Th2. Th2 клетки участвуют в запуске и поддержании продукции IgEантител. Th2, тучные клетки, эозинофилы с помощью сходного профиля цитокинов (IL4, IL5, IL13), мембраносвязанных молекул (gp 39) и секретируемых Влимфоцитами IgEантител создают сеть взаимонаправленных позитивных сигналов, поддерживающих аллергическое воспаление. Цитокины Th2 (IL4, IL13, IL5) способствуют дифференцировке Th2 и подавляют Th1.

При СИТ отмечается повышение содержания клеток, продуцирующих IL12, усиление экспрессии HLADR (антигенпредставляющие клетки), появление рецепторов для IL2, появление Th1 клеток, переключение Th2 ответа на Th1 ответ, что приводит к запуску и поддержанию продукции IgGантител (блокирующих) или формированию Тлимфоцитарной толерантности. Степень соответствия СИТ классическим моделям толерантности остается предметом изучения и дискуссий.

СИТ действует практически на все патогенетически значимые звенья аллергического процесса, оказывает тормозящее действие на клеточный и медиаторный компоненты аллергического воспаления, тормозит раннюю и позднюю фазу IgEопосредованной аллергии. СИТ оказывает действие на вызванную аллергеном продукцию цитокинов воспаления, включая IL4 и интерферон.

При СИТ угнетаются эффекторные звенья аллергического процесса: уменьшается содержание тучных клеток, угнетается накопление клеток воспаления (эозинофилов и нейтрофилов), что, в свою очередь, приводит к угнетению накопления в тканях организма больного медиаторов воспаления, высвобождаемых из этих клеток, к уменьшению секреции хемотаксических посредников, инициирующих позднюю фазу аллергического воспаления и неспецифическую тканевую реактивность.

Возникающие при СИТ изменения характера представительства цитокиновых маркеров, снижение тканевой (органной) чувствительности к экспозиции аллергена, снижение неспецифической тканевой гиперреактивности, угнетение признаков аллергического воспаления сохраняются на протяжении длительного времени. Преимущества СИТ обусловлены терапевтическим действием, которое распространяется на все этапы аллергического ответа; такая широта отсутствует у известных фармакологических препаратов.

Способы применения СИТ

СИТ проводят препаратами аллергенов только в аллергологических кабинетах под наблюдением врачааллерголога. В зависимости от способа введения аллергена различают подкожный, внутрикожный, аппликационный метод и метод кожных квадратов; оральную, сублингвальную, интраназальную, конъюнктивальную, ингаляционную СИТ. В зависимости от продолжительности курсов круглогодичную, предсезонную, сезонную СИТ. Выбор метода (предсезонная, сезонная, круглогодичная) определяется этиологией аллергического заболевания.

При бытовой аллергии проводят круглогодичное лечение. Инъекцию бытового аллергена делают обычно 2 раза в неделю до достижения оптимальной дозы, а затем переходят на поддерживающую терапию, при которой эту дозу аллергена вводят 1 раз в 1014 дней в течение 35 лет. Предсезонную СИТ используют преимущественно при поллинозах и всегда при аллергических реакциях на укусы насекомых. Круглогодичное введение пыльцевых аллергенов (с уменьшением дозы вводимого аллергена в период поллинации) дает лучший клинический эффект.

Для каждого больного после тщательной аллергодиагностики подбирается индивидуальная схема лечения. Классический метод заключается в подкожном введении вне периода обострения аллергена серийного производства, содержащего в 1 мл 1000020000 PNU. Начальная доза подбирается путем аллергометрического титрования. Аллерген в разведении с 106 до 10-4 вводится в дозе 0,1 0,2 0,4 0,8 мл ежедневно или через день. Затем следуют разведения от 10-3 до 10-1 в дозе 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 мл с интервалами 710 дней с последующим введением поддерживающей дозы (как правило, эта доза составляет 10001500 ед.).

Существуют методы ускоренной СИТ, например:

• ускоренная СИТ с п/к введением аллергена 2–3 раза в день
• молниеносный (rush) метод – вся доза аллергена вводится в 3 дня п/к в равных дозах через 3 часа с адреналином
• шок–метод – курсовая доза аллергена вводится в течение суток п/к через 2 часа (равные дозы с адреналином).

Последние два метода в России не применяются.

Для уменьшения антигенной нагрузки на период СИТ рекомендуются мероприятия, направленные на элиминацию аллергена (очистка воздуха), исключение неспецифических раздражителей (курение активное и пассивное, раздражающие запахи и т.п.). СИТ можно сочетать с базисной и симптоматической терапией аллергических заболеваний (антигистаминные препараты, кромогликат, недокромил, ингаляционные глюкокортикостероиды, b₂-агонисты, холинолитики, метилксантины).

Лица, получающие СИТ, могут быть вакцинированы по эпидемиологическим показаниям АДСМ, АДС, противополиомиелитной вакциной через 24 нед после очередной дозы аллергена с последующим продолжением СИТ через 45 нед после вакцинации в дозе, предшествующей профилактической прививке. Кожные пробы могут быть поставлены за 1015 дней до или через 1,52 мес после введения вакцинных противоинфекционных препаратов.

Показания к СИТ

Невозможность прекращения контакта больного с аллергеном

• Четкое подтверждение роли аллергена (пыльца растений, бытовые аллергены, клещи домашней пыли, яд перепончатокрылых, грибы, бактерии)
• Подтверждение IgE–зависимого механизма сенсибилизации
• Ограниченный спектр причинно–значимых аллергенов (не более 3)
• Возраст от 5 до 50 лет.

СИТ проводится при поллинозе, атопической форме бронхиальной астмы, аллергическом рините, конъюнктивите, инсектной аллергии в фазу ремиссии.

При лекарственной аллергии СИТ назначается крайне редко, в тех случаях, когда препарат жизненно необходим больному (например, инсулин при сахарном диабете). При пищевой аллергии когда исключение пищевого аллергена ведет к тяжелым последствиям (например, молоко у детей). При эпидермальной аллергии СИТ показана в тех случаях, когда исключение контакта с животным связано с изменением профессии (зоотехники, ветеринары, лаборанты и т.п.) или тяжелой психологической травмой при расставании с животным.

Ограничения метода

Низкая индивидуальная мотивация пациента, большая продолжительность аллергического заболевания (после 6 месяцев непрерывного обострения или 2 сезонов пыльцевой аллергии эффективность снижается), возраст старше 50 лет; значительные вентиляционные нарушения (показатели ниже 70% от должных величин); клинические проявления в виде хронической крапивницы, атопического дерматита; сенсибилизация к пищевым, лекарственным, химическим аллергенам; одновременное использование в курсе СИТ четырех и более аллергенов. Длительность лечения и большое число инъекций ограничивают свободу перемещения пациента в период лечения.

Противопоказания к проведению СИТ

Обострение основного аллергического заболевания, наличие выраженных осложнений основного аллергического процесса (эмфизема легких, пневмосклероз), легочное сердце с явлениями хронической дыхательной или сердечной недостаточности, беременность, опухоли, хронические инфекции в стадии обострения (туберкулез, бруцеллез, сифилис и др.), аутоиммунные заболевания (ревматизм в фазе обострения, коллагенозы и т.д.), тяжелые заболевания внутренних органов, нервной и эндокринной систем с нарушением их функций (например, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатит, гепатит, цирроз печени, гломерулонефрит, декомпенсированный сахарный диабет, облитерирующий эндартериит, рассеянный склероз), психические заболевания в фазе обострения, острые инфекционные заболевания, заболевания крови.

Осложнения

Различают местные и общие побочные реакции. Общие побочные реакции обычно связаны с нарушением правил проведения СИТ: превышение дозы вводимого аллергена, проведение лечения необученным персоналом, неправильная техника введения аллергена, попадание аллергена непосредственно в сосуд, введение аллерговакцины на фоне недиагностированной интеркуррентной инфекции, отсутствие контроля за жизненно важными показателями перед вакцинацией (АД, пульс, фоновый уровень пика экспираторного потока).

Общие реакции могут быть конституциональными и системными. Последние развиваются через 1040 минут после инъекции аллергена и проявляются симптомами разной степени тяжести: от умеренно выраженных кашля, чихания, головной боли, крапивницы, отека лица до синдромной реакции со стороны шоковых органов конъюнктивита, ринита, приступа бронхиальной астмы. Частота общих реакций колеблется от 0,1 до 21%.

Конституциональная реакция может проявляться анафилактическим шоком. В ряде клиник при курсах СИТ случаи системных анафилактических реакций редки (в Саратовском аллергоцентре на 146 010 инъекций 1 анафилактический шок 0,0007%) или не зарегистрированы (аллергологические кабинеты Москвы, аллергологическое отделение Национального университетского госпиталя в Копенгагене).

Летальные случаи при правильном проведении СИТ казуистика. Но в Великобритании, где СИТ проводили врачи общей практики, а не аллергологи, с 1957 по 1986 г.г. описано 26 летальных исходов вследствие СИТ. Наступление летальных исходов связано с несвоевременным началом антианафилактических мероприятий, отсутствием противошокового набора.

Местные побочные реакции выражаются образованием на месте инъекции отека, иногда обширного, безболезненного, с явлениями легкого зуда и гиперемии. Опасности для пациента не представляют, проходят самостоятельно под действием антигистаминных средств и/или локальных глюкокортикостероидов в течение нескольких часов. Частота возникновения 2535% (А.Д. Адо). Необходима тщательная регистрация местных реакций для принятия решения о повторении дозы вводимого аллергена до исчезновения местной реакции.

Принципы профилактики осложнений:

• развитие и обеспечение высокого комплайнса, взаимопонимания и сотрудничества между врачом и пациентом;
• получение информированного согласия пациента на СИТ с соблюдением рационального образа жизни (отказ от употребления алкоголя, соблюдение гипоаллергенной диеты, режим труда и отдыха);
• использование высокоочищенных стандартизированных и стабилизированных аллергенов без примесей балластных веществ;
• постепенное увеличение дозы аллергена, повторение предыдущей дозы или снижение ее в случае появления сильной местной реакции (диаметр гиперемии более 25 мм);
• уменьшение дозы на 1 ступень при использовании свежеприготовленных разведений;
• следует избегать внутримышечных и внутривенных инъекций (после введения иглы под кожу потянуть поршень шприца на себя, при появлении в шприце крови – вытянуть иглу и сделать инъекцию в другую точку);
• перед каждой инъекцией контролировать фамилию больного, соответствие аллергена и вводимой дозы; использовать для СИТ стерильный градуированный туберкулиновый шприц.
• после инъекции больной должен находиться под наблюдением врача не менее 20 минут (опасные для жизни тяжелые реакции развиваются, как правило, в указанном интервале времени); предвестники генерализованной реакции при СИТ: чихание, кашель, чувство стеснения в груди, генерализованная гиперемия, ощущение покалывания и зуда на коже.

Каждое лечебное учреждение, где проводится СИТ, должно иметь противошоковый набор препаратов.

Неотложная помощь при побочных реакциях:

• наложить жгут выше места инъекции (через 15 минут жгут ослабить);
• ввести в место введения аллергена 0,2 мл адреналина в разведении 1:1000 (0,01 мл/кг веса для детей);
• дать пациенту двойную дозу антигистаминного препарата;
• можно ввести под кожу другой руки 0,3 мл адреналина в разведении 1:1000 (0,01 мл/кг для детей);

В случае проявлений анафилактического шока начинают в/в введение солевых растворов. Пациент должен лежать горизонтально так, чтобы его голова находилась ниже ног. Адреналин в разведении 1:100 000 вводят медленно (510 мкг/мин). Следят за АД, общим состоянием. В случае, если введение жидкости с адреналином не приводит к нормализации АД, начинают осторожное введение вазопрессорных препаратов, затем вводят антигистаминные (например, димедрол, тавегил 2 мл) и глюкокортикоиды (6090 мг преднизолона или эквивалентные дозы бетаметазона, метилпреднизолона и др.). При наличии бронхоспазма внутривенно применяют 10,0 мл 2,4% раствора эуфиллина.

Эффективность СИТ

Эффективность СИТ доказана в двойных слепых плацебоконтролируемых испытаниях, однако может быть весьма вариабельной в зависимости от:

• вида сенсибилизации, вида и качества вводимых аллергенов
• числа вводимых аллергенов
• способа введения аллергенов
• количества и продолжительности курсов лечения
• возраста и индивидуальных особенностей пациента
• нозологической формы атопического заболевания.

Наилучшие результаты СИТ достигаются, как правило, при достижении оптимальной суммарной концентрации аллергена после 3 курсов СИТ (средний балл 4,3). Следует отметить, что круглогодичное введение аллергена более эффективно, чем периодические курсы даже при сезонных формах атопии.

После завершения успешных курсов СИТ сохраняется длительная ремиссия (ретроспективный анализ показывает, что до 75% больных астмой с успешной СИТ не имели симптомов более 20 лет); не происходит расширения спектра непереносимых аллергенов; не наблюдается трансформации легких клинических проявлений в более тяжелые (например, ринита в астму); уменьшается потребность в противоаллергических лекарственных препаратах; сохраняется достаточно полноценная физическая и социальная активность пациента.