Лечение и профилактика ГКС-индуцированного остеопороза

Глюкокортикостероиды (ГКС) являются основой базисной терапии бронхиальной астмы (БА). В настоящее время для лечения в основном используются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). В новой редакции GINA оценена возможность появления системных осложнений, в том числе ГКС-индуцированного остеопороза, на фоне терапии ИГКС.

Особый акцент на эту проблему поставлен в разделе лечения детей. Согласно современным данным, нежелательные системные эффекты не развиваются при назначении ИГКС в дозах <500 мкг/сут (беклометазона дипропионата или эквивалента) у взрослых и <400 мкг/сут (будесонида или эквивалента) у детей; однако они возможны у некоторых восприимчивых к системным эффектам больных. ИГКС высокоэффективны для лечения БА, и выгода от их использования намного превышает риск (по всей вероятности, малозначимый) развития системных осложнений. Прием ИГКС не требует проведения профилактики остеопороза.

Совершенно иная ситуация складывается при назначении системных глюкокортикостероидов (СГКС). Постоянное их применение приводит к развитию серьезных побочных эффектов, наиболее тяжелым из которых является ГКС-индуцированный остеопороз. Несмотря на кажущуюся очевидной необходимость проведения профилактических и лечебных мероприятий, частота назначения антиостеопоротических препаратов крайне низкая и даже в развитых странах не превышает 16% у женщин после наступления менопаузы и 2–6% у женщин до менопаузы и у мужчин.

Это результат плохой осведомленности врачей о развитии остеопороза под влиянием СГКС в любом возрасте и об эффективных программах предупреждения и лечения этого осложнения.

Остеопороз, осложненный переломами, трудно лечить. В литературе имеются указания на обратимость изменений в костной ткани после отмены СГКС, однако едва ли такого эффекта можно достичь у тяжелых больных БА, годами и даже десятилетиями принимающих эти препараты. На первое место выходят методы профилактики остеопороза, которые должны начинаться сразу после назначения больным постоянной терапии СГКС. На необходимость этих мер указано в современных международных и национальных рекомендациях.

Профилактика остеопороза у больных, начавших терапию СГКС

Первым и основным шагом является снижение дозы СГКС путем оптимизации схем лечения: приема ИГКС, а также их сочетания сбета2-агонистами длительного действия. Примерами такой комбинации являются сочетания флютиказона пропионата с сальметеролом (Серетид Мультидиск) и будесонида с формотеролом (Симбикорт Турбухалер). Бета2-агонисты длительного действия предпочтительней, однако альтернативой им могут быть пролонгированные теофиллины, антагонисты лейкотриеновых рецепторов или пероральные бета2-агонисты длительного действия.

Большое значение имеют рекомендации по образу жизни. Больным советуют прекратить курение и сократить потребление алкоголя. Ежедневные физические упражнения оказывают выраженный положительный эффект на состояние костной ткани, повышают мышечную силу и улучшают координацию движений, что в итоге приводит к снижению риска падений и переломов. Естественно, занятие спортом следует назначать дифференцированно в зависимости от состояния пациента. Но даже тяжелым больным нужно рекомендовать лечебное плавание, спокойные ежедневные прогулки, индивидуально подобранные физические упражнения, не вызывающие неприятных ощущений.

СГКС снижают абсорбцию кальция в желудочно_кишечном тракте и увеличивают его потерю с мочой. Из этих соображений больным показан прием препаратов кальция и соблюдение диеты для поддержания общей дневной дозы потребления элементарного кальция. Детям и взрослым при постоянной терапии CГКC обычно рекомендуется принимать от 1000 до 1500 мг/сут элементарного кальция. В отличие от постменопаузального и сенильного остеопороза, у постоянно принимающих СГКС больных монотерапия кальцием не может предотвратить потерю костной ткани.

Для первичной профилактики используется сочетание препаратов кальция и витамина D. Назначение витамина D при ГКС-индуцированном остеопорозе патогенетически обосновано. Препараты витамина D восстанавливают нарушенную абсорбцию кальция в кишечнике и снижают секрецию паратиреоидного гормона. Кроме того, у больных, не выходящих из дому вследствие пожилого возраста или тяжелого заболевания, часто развивается дефицит витамина D. Дефицит может усиливаться в зимнее время и при недостаточном поступлении витамина D с продуктами питания (молочные продукты).

В настоящее время получили распространение активные метаболиты витамина D: 1альфа-гидроксихолекальциферол (альфа-кальцидол) и 1,25-дигидроксихолекальциферол (кальцитриол). Они стимулируют образование костной ткани, нормализуют абсорбцию и баланс кальция. Эффективность различных препаратов витамина D в сочетании с кальцием для первичной профилактики ГКС-индуцированного остеопороза доказана в серии рандомизированных испытаний.

В настоящее время имеются веские доказательства того, что терапия препаратами витамина D в сочетании с кальцием эффективна для профилактики развития остеопороза у больных, постоянно принимающих СГКС в средней дозе 15 мг/сут. В связи с низкой стоимостью и малой токсичностью комбинация этих препаратов должна назначаться всем больным, начавшим прием СГКС. Рекомендуемая Американской коллегией ревматологов доза витамина D в этой комбинации составляет 800 Ед/сут.

Также могут быть использованы активные метаболиты витамина D: альфа-кальцидол (1 мкг/сут) или кальцитриол (0,5 мкг/сут). При использовании активных форм витамина D у больных, начавших прием СГКС, рекомендовано тщательное мониторирование уровня кальция крови и мочи. При появлении гиперкальциемии и гиперкальциурии доза препаратов должна быть снижена.

С целью уменьшения экскреции кальция с мочой возможно назначение тиазидных диуретиков и ограничение потребления натрия. Рационально использовать комбинированную терапию витамином D, кальцием и тиазидами, однако она требует тщательного контроля уровня кальция в сыворотке крови. Для предотвращения гипокалиемии тиазидные диуретики можно применять в комбинации с калийсберегающими диуретиками (например, триамтереном).

Ведение больных, длительно принимающих СГКС

Сохраняют значение вышеизложенные рекомендации. Препараты кальция и витамина D входят во все комбинированные схемы лечения. Эффективность лечения и вторичной профилактики оценивается с позиций концепции “качества кости”, т.е. по способности антиостеопоротических препаратов достоверно предотвращать развитие новых переломов. К сожалению, основное количество крупных рандомизированных клинических исследований проведено на больных с постменопаузальным остеопорозом.

У этой категории больных доказана эффективность применения эстрогенов, ралоксифена, бисфосфонатов (этидроната, алендроната и ризендроната), кальцитонина лосося для предупреждения переломов позвоночника и шейки бедра. При ГКС-индуцированном остеопорозе такие испытания малочисленны и в основном показывают способность препаратов увеличивать минеральную плотность костной ткани (МПКТ), а доказательств того, что снижается частота переломов, еще недостаточно.

Антирезорбтивные препараты

Половые гормоны

Терапия СГКС может привести к снижению секреции половых гормонов. Больным необходимо провести обследование, и в случае подтверждения гипогонадизма необходимо проведение гормонозаместительной терапии (при отсутствии противопоказаний).

Дефицит тестостерона является хорошо известной причиной развития остеопороза. Низкий уровень тестостерона наблюдается у многих мужчин, постоянно принимающих СГКС. Заместительная терапия тестостероном у таких больных дает хорошие результаты. В рандомизированном исследовании у небольшой группы мужчин с БА, получающих высокую дозу СГКС, назначение тестостерона в течение года приводило к значительному увеличению МПКТ в поясничном отделе позвоночника (около 4%). Отмечалось также уменьшение массы жировой ткани и увеличение мышечной массы.

Согласно рекомендациям Американской ассоциации клинических эндокринологов и Американской коллегии эндокринологов, при уровне тестостерона ниже физиологической нормы (<300 нг/мл) мужчинам следует назначать заместительную терапию. Целью лечения является поддержание физиологического уровня тестостерона. Перед назначением терапии необходимо тщательное исследование, включающее ректальное исследование и измерение уровня простатоспецифического антигена перед началом лечения и далее ежегодно, на предмет возможного выявления рака предстательной железы (абсолютное противопоказание к назначению тестостерона).

Хорошие результаты могут быть получены и при назначении гормонозаместительной терапии женщинам с ГКС-зависимой БА в постменопаузе или с аменореей в период пременопаузы. Терапия эстрогенами в сочетании с прогестероном у таких больных приводит к значительному увеличению МПКТ в поясничном отделе позвоночника (+4,1%) по сравнению с контрольной группой (–3,4%).

Назначение женщинам гормонозаместительной терапии требует динамического исследования эндометрия и молочных желез. Имеются данные, что у некоторых пациенток заместительная терапия эстрогенами снижает показатели бронхиальной проходимости, поэтому при назначении такой терапии следует проводить мониторинг показателей функции внешнего дыхания.

При наличии противопоказаний или при нежелании пациентки проводить заместительную гормонотерапию возможно назначение селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, однако данных об их эффективности при лечении ГКС-индуцированного остеопороза в настоящее время недостаточно. У больных, имеющих низкие показатели МПКТ (<–1 по Т-критерию), к терапии необходимо добавить бисфосфонаты или кальцитонины.

Бисфосфонаты

Бисфосфонаты – аналоги пирофосфата, которые связываются с гидроксиапатитом в местах костного ремоделирования и ингибируют костную резорбцию. В настоящее время бисфосфонаты считаются одними из наиболее перспективных средств для лечения остеопороза. Производные этой группы весьма многочисленны и различаются по своей эффективности. Для лечения ГКС-индуцированного остеопороза в настоящее время применяют в основном препараты этидроната, алендроната и ризендроната.

Этидронаты – первая генерация бисфосфонатов. Постоянный прием высоких доз этидроната приводит к дефектам минерализации, таким как остеомаляция. Чтобы избежать этого, используют прерывистое введение препарата. В ряде крупных исследований, выполненных на разнообразных группах больных, был выявлен прирост МПКТ в позвоночнике (приблизительно 3% за 12 мес). Во всех исследованиях отмечена безопасность и хорошая переносимость препарата. Использование комбинации этидроната с витамином D и кальцием увеличивает эффективность лечения.

Перспективно использование других бисфосфонатов со значительно более высокой, чем у этидроната, антирезорбтивной активностью. Недавно было завершено крупное рандомизированное плацебоконтрoлируемое исследование (n = 477) по использованию алендроната при лечении ГКС-индуцированного остеопороза. Достоверное увеличение МПКТ в поясничном отделе позвоночника после 1 года терапии наблюдалось при использовании как 5 мг, так и 10 мг алендроната (2,1 и 2,9% соответственно, p < 0,001 при сравнении с плацебо); одновременно было выявлено уменьшение числа новых переломов позвонков.

В этом исследовании была отдельно проанализирована подгруппа больных с бронхообструктивными заболеваниями, получавших ГКС-терапию. В этой подгруппе через год терапии алендронатом в дозах 5 и 10 мг/сут МПКТ в поясничном отделе позвоночника достоверно увеличилась на 1,9 и 3,7% соответственно, что сопоставимо с результатами в общей группе. По данным комбинированного исследования FIT (The Fracture Intervention Trial), включавшего 6457 больных, алендронат хорошо переносится, и его безопасность сравнима с плацебо.

В 2001 г. опубликованы результаты двухгодичного рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования алендроната у больных (n = 208) с ГКС-индуцированным остеопорозом. Согласно полученным данным, алендронат в дозах 5 и 10 мг/сут увеличивает МПКТ не только в позвоночнике, но и в проксимальном отделе бедра, а также во всем теле. Частота переломов была ниже, чем в группе плацебо (0,7% в сравнении с 6,8%, р = 0,026).

Это первое крупное исследование, выявившее снижение частоты переломов у ГКС-зависимых больных. Несколько лет назад Американской коллегией ревматологов для лечения ГКС-зависимого остеопороза был рекомендован третий класс бисфосфонатов – ризендронат (в Российской Федерации не зарегистрирован).

Алендронат и ризендронат назначаются в дозе 5 мг/сут ежедневно. У женщин после наступления менопаузы, не получающих заместительной гормонотерапии, доза алендроната составляет 10 мг/сут. Препараты принимают строго натощак, запивая водой (не менее 180 мл). Учитывая способность бисфосфонатов длительное время удерживаться в скелете, их следует с осторожностью назначать больным молодого возраста. Женщинам детородного возраста при приеме бисфосфонатов необходим прием контрацептивов. Бисфосфонаты могут приводить к рефлюксэзофагитам, их следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением акта глотания.

Кальцитонины

В качестве лечебных препаратов применяются кальцитонины человека, свиньи, угря, но наиболее эффективен кальцитонин лосося. Он подавляет резорбцию костной ткани. Имеются также доказательства его потенцирующего действия на процессы формирования кости. По сравнению с другими препаратами кальцитонин лосося обладает выраженным обезболивающим эффектом, что позволяет назначать его в острых ситуациях, связанных с переломами. Он не дает серьезных побочных эффектов и с успехом используется в педиатрии.

Парентеральные формы кальцитонина лосося давно применяют для лечения остеопороза у ГКС-зависимых больных БА. Значительное преимущество имеет интраназальный способ введения, который по сравнению с инъекционной формой дает меньше побочных эффектов, удобен в применении и достаточно эффективен. При этом способе введения сохраняется и анальгетическое действие препарата.

В рандомизированном исследовании Pun K.K. et al.выявлено значительное уменьшение болей, измеренное по визуальной аналоговой шкале после 7 дней терапии у 9 больных. По данным Lyritis G.P. et al., достоверное уменьшение болей в спине в покое отмечено больными через 1 нед лечения, а при ходьбе – через 2 нед. По сравнению с группой плацебо сократилось количество больных, прикованных к постели.

Получены положительные результаты при парентеральном и интраназальном использовании кальцитонина лосося для профилактики ГКС-индуцированного остеопороза. У больных саркоидозом ГКС-терапия в первый год при назначении кальцитонина сопровождалась значительно меньшими потерями МПКТ, чем в контрольной группе, принимавшей препараты кальция.

Метаанализ 9 рандомизированных клинических испытаний показал эффективность кальцитонина в профилактике и терапии больных с ГКС_индуцированным остеопорозом. Кальцитонин суммарно получал 221 больной, плацебо – 220 человек. В течение первого года терапии кальцитонин предупреждал потерю костной ткани в поясничном отделе позвоночника по сравнению с плацебо (разница 3%). Положительный эффект сохранялся и в течение второго года терапии.

Кальцитонин является биологическим полипептидом, и в силу этого не исключено развитие резистентности к препарату в результате выработки антител или постепенного снижения чувствительности к нему клеток. Прерывистый режим введения позволяет избежать формирования клинической резистентности и уменьшить стоимость терапии.

Препараты, стимулирующие костное формирование

Использование этих антиостеопоротических препаратов патогенетически наиболее оправдано при ГКС-индуцированном остеопорозе, поскольку ГКС прежде всего нарушают процессы формирования костной ткани. Однако ограниченное количество рандомизированных испытаний и наличие побочных эффектов не позволяют широко применять эти препараты для лечения ГКС-индуцированного остеопороза.

Наиболее изучены в этой группе препараты фтора, способствующие значительному приросту минеральной плотности костной ткани. Анаболические стероиды в настоящее время применяют реже из-за развития нежелательных побочных эффектов (маскулинизация). Активно изучается возможность терапии паратиреоидным гормоном, гормоном роста и инсулиноподобными факторами роста.

Заключение

В настоящее время имеются эффективные схемы предупреждения и лечения ГКС-индуцированного остеопороза. Всем больным, принимающим СГКС, необходим прием препаратов кальция и витамина D. Эта комбинация должна быть назначена в наиболее ранние сроки от начала постоянной терапии СГКС. При снижении минеральной плотности костной ткани ниже возрастной нормы к терапии должны быть добавлены бисфосфонаты или препараты кальцитонина. Большое значение имеет правильное лечение бронхиальной астмы, а также рекомендации по образу жизни и физические нагрузки.