Бесфреоновые ингаляционные ГКС

Терапия ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) является ведущим методом лечения у больных бронхиальной астмой (БА). Эффективность и надежность ИГКС не вызывает сомнений и отражена в национальных и международных рекомендациях по БА (GINA, 2002). Распространенность БА во всем мире растет. В Европе по меньшей мере 25 млн. астматиков. Большинство больных БА используют индивидуальные дозирующие ингаляторы, которые преимущественно представлены либо дозирующими жидкостными ингаляторами (ДЖИ), либо порошковыми ингаляторами (ПИ).

Устройства для аэрозольной терапии могут генерировать различные по размеру частицы. Крупные частицы оседают в ротоглотке, и лишь определенная часть, обладающая соответствующим размером и скоростью движения, проникает в нижние дыхательные пути.

Это так называемая респирабельная фракция аэрозоля, к которой относятся частицы размером менее 5 мкм. Частицы размером 2–5 мкм оседают в разных отделах дыхательных путей дистальнее ротоглотки. Более крупные оседают раньше, менее крупные достигают мелких бронхов, а частицы размером 0,8–3 мкм проникают в альвеолы и могут осесть там. Частицы размером 0,5 мкм и менее обычно выдыхаются. Для увеличения доставки мелких частиц в альвеолы им иногда придается электростатический заряд.

При этом оптимальной скоростью вдоха считается 0,5 л/с. Дозирующие жидкостные ингаляторы имеют следующее принципиальное устройство: в баллончике под давлением 300–500 кПа находится суспензия лекарственного вещества и газ_вытеснитель, называемый пропеллентом. В течение последних 40 лет основным пропеллентом в ДЖИ был хлорофлюорокарбон (ХФК), называемый еще фреоном. В некоторых случаях для предотвращения слипания частиц в эту смесь добавляется сурфактант.

Содержимое баллончика изолировано от окружающей среды дозирующим устройством – клапаном, при нажатии на который происходит выброс (генерация) со скоростью 30 м/с стандартной дозы (25–100 мкл) аэрозоля. Начальный размер частиц более 30 мкм. Мелкая частица действующего вещества находится внутри капельки газа-пропеллента, который быстро испаряется, и частицы лекарства приобретают размеры, соответствующие респирабельной фракции.

В связи с высокой начальной скоростью струи аэрозоля и большим размером частиц только 10–15% (и менее) дозы достигает легких, остальная часть препарата оседает в ротоглотке. Еще одной особенностью фреонсодержащих ДЖИ является эффект “холодного фреона”, связанный с низкой температурой фреона (до –30°С). Холодная струя фреонсодержащего препарата может вызывать рефлекторную остановку вдоха, что снижает проникновение лекарственного вещества в дистальные отделы воздухоносных путей и повышает расход препарата.

Фреонсодержащие ДЖИ в течение последних 40 лет демонстрировали свою медицинскую безопасность и эффективность. В Европе доля ДЖИ среди ингаляционных устройств – примерно 80%, остальные 20% приходятся на использование порошковых ингаляторов и небулайзеров. Международный консорциум фармацевтических аэрозолей (IPAC) прогнозирует, что до 2010 г. потребление дозирующих ингаляторов будет увеличиваться на 5% ежегодно.

Для ингаляционной терапии БА используется 6 категорий препаратов.

• Категория А: короткодействующие бета2-агонисты (сальбутамол, тербуталин, фенотерол).
• Категория Б: ингаляционные стероиды (беклометазон, будесонид, флютиказон).
• Категория В: нестероидные противовоспалительные средства (кромогликат, недокромил).
• Категория Г: антихолинергические бронходилататоры (ипратропиум, окситропиум).
• Категория Д: бета2-агонисты пролонгированного действия (сальметерол, формотерол).
• Категория Е: комбинированные препараты, содержащие две или более активные субстанции.

Препараты категорий А и Б составляют основной объем фреонсодержащих ДЖИ, используемых в Европе (80%). Фреон, содержащийся в ДЖИ, поднимаясь в стратосферу, под воздействием солнечных лучей высвобождает хлор. Взаимодействуя с озоном, хлор разрушает озоновый слой атмосферы, защищающий земную поверхность от вредоносной ультрафиолетовой радиации. В течение последних нескольких лет озоновый слой был серьезно истощен над Антарктидой и северным полушарием. Последние 3 года над Северной Европой регистрировалось истощение озонового слоя, превышающее 40%.

Стратегия перехода на бесфреоновые ДЖИ

Для предотвращения разрушения озонового слоя международным сообществом созданы Соглашение (Венская конвенция, 1985) и Протокол (Монреальский протокол, 1987), требующие прекращения продукции и потребления субстанций, разрушающих озоновый слой. Согласно Монреальскому протоколу, продукция и потребление ХФК должны быть прекращены в развитых странах с 1 января 1996 г., однако предусмотрена отсрочка для “жизненно важных” (essential use) препаратов. К жизненно важным относятся препараты, которые необходимы для поддержания здоровья или безопасности общества и которым пока нет технически и экономически доступных альтернатив, приемлемых с позиций охраны окружающей среды и здоровья.

Это в первую очередь относится к препаратам для лечения БА. В середине 1990-х годов в Европе ежегодно производилось около 10000 т ХФК для изготовления 500 млн. ДЖИ. Специальным разделом Монреальского протокола предполагалось сократить ежегодное производство ХФК в Европе с 7546 т в 1996 г. до 5000 т в 1999 г. В Европейском союзе (ЕС) создан документ “Стратегия по прекращению использования ХФК в дозирующих ингаляторах”, регламентирующий реализацию основных положений Монреальского протокола по субстанциям, истощающим озоновый слой.

Производство и потребление ХФК запрещено в ЕС и во всем цивилизованном мире. Однако были сделаны определенные исключения с учетом значения для общества устройств, содержащих фреон. Главным при этом является наличие технологически и экономически адекватной замены фреону. Развивающимся странам предоставлен льготный период, во время которого продукция и потребление ХФК может продолжаться в соответствии с их местными потребностями. В Европе по экономическим и технологическим соображениям продолжается производство ДЖИ с ХФК, но в 2010 г. должно быть прекращено использование ХФК, в том числе и в развивающихся странах.

Следовательно, для предприятий, производящих ХФК, жизненно важным является поиск альтернатив запрещаемому для производства веществу. Порошковые ингаляторы, небулайзеры и некоторые другие новые ингаляционные устройства, конечно, могут быть альтернативой фреонсодержащим ДЖИ, однако более 80% больных БА пользуется ДЖИ, поэтому и больные, и их лечащие врачи предпочтут продолжить использование привычных ингаляторов. Это диктует необходимость поиска пропеллента, заменяющего ХФК и не истощающего озоновый слой.

Фармацевтическая индустрия использовала значительные ресурсы для создания бесфреоновых форм ДЖИ. Более 70 разных программ, вовлекших 1400 исследователей и 90 лабораторий в 10 странах во всем мире, были привлечены к созданию бесфреоновых ДЖИ. После интенсивных исследований, включавших проверку около 15000 компонентов, гидрофлюоралканы (ГФА) были признаны единственными веществами, способными заменить ХФК.

В 1993 г. Европейской комиссией выпущено руководство по замене ХФК в медицинских препаратах. Также был подготовлен документ по постмаркетинговому контролю препаратов с ГФА. Планируется, что к 2003 г. не будет больше потребности во фреонсодержащих ДЖИ. Стратегия перехода на бесфреоновые ДЖИ учитывает все аспекты этой проблемы и основывается на трех основных принципах.

1. Всеобщее участие в процессе перехода на бесфреоновые ингаляторы.

2. Здоровье и безопасность больных в процессе перехода на бесфреоновые ингаляторы должны тщательно охраняться.

3. Назначение, одобрение и лицензирование новых ДЖИ должны основываться на показателях эффективности, совместимости и проникновения в дыхательные пути.

Подчеркивается, что в ранних фазах перехода на бесфреоновые ингаляторы следует учитывать интересы миллионов больных, особенно детей и пожилых, состояние здоровья которых зависит от потребления фреонсодержащих ДЖИ. Последние могут быть изъяты из обращения только тогда, когда будут доступны удовлетворительные альтернативные формы. Таким образом, процесс перехода должен учитывать факторы доступности и эффективности альтернативных средств. Подчеркивается необходимость доступной информации для врачей, других медработников и больных в переходный период.

До того времени когда бесфреоновые ДЖИ будут назначаться больным, они должны быть разрешены контролирующими органами на основании данных об их безопасности и эффективности. Этот процесс долгий, и ЕС рекомендует ускорить процесс выдачи разрешений на применение бесфреоновых ингаляторов и запретить выдачу разрешений на новые фреонсодержащие ингаляторы. В 1995 г. в Великобритании появился первый препарат сальбутамола с гидрофлюоралканом в качестве пропеллента вместо ХФК – “Аиромир”, который одобрен для применения в 40 странах.

Вслед за ним появились и другие варианты бесфреоновых ДЖИ. Через 2 года после этого бесфреоновые формы составили лишь 1,5% продаж ДЖИ. Факторами, ограничивающими использование бесфреоновых ДЖИ, могут быть новые органолептические свойства бесфреоновых ингаляторов, отсутствие ощутимых больными преимуществ новых препаратов перед привычными, равнодушие врачей к охране окружающей среды, а также сохраняющаяся легкая доступность фреонсодержащих ДЖИ. Предлагается проведение работы среди медиков по объяснению обязательности перехода на бесфреоновые формы.

Бесфреоновые ДЖИ с ИГКС

Оптимизация ингаляционной глюкокортикостероидной терапии БА предполагает соблюдение ряда важных принципов:

• повышение депозиции препарата в мелких и средних бронхах и минимизация оседания препарата в ротоглотке и крупных бронхах;

• достаточный местный противовоспалительный эффект;

• минимальная системная биодоступность препарата.

В процессе перехода на бесфреоновые ДЖИ созданы новые формы ИГКС, обладающие заметными преимуществами перед фреонсодержащими формами. Это ярко демонстрируется на примере беклометазона дипропионата (БДП), наиболее широко используемого в лечении БА. Беклометазона дипропионат в ДЖИ с фреоном представляет собой суспензию лекарства в пропелленте, поскольку БДП не растворяется в ХФК. Иные взаимоотношения БДП с ГФА: их смесь представляет собой раствор, что дает определенные преимущества при доставке действующего начала в дистальные отделы воздухоносных путей.

Известно, что ДЖИ с ХФК позволяют доставить в нижние отделы дыхательных путей до 10% ингалируемой дозы препарата. Остальные 90% и более выдыхаются, оседают в ротоглотке, приводя к хорошо известным последствиям в виде грибковой суперинфекции, охриплости и повышению системной биодоступности препарата вследствие всасывания из разных отделов пищеварительного тракта. Leach C. представляет материалы сравнительного исследования двух форм БДП: в ДЖИ с фреоном и с гидрофлюоралканом в качестве пропеллентов.

Размеры частиц аэрозоля с фреоном составили 3,5–4 мкм, а с гидрофлюоралканом – 1,1 мкм; респирабельная фракция при использовании ДЖИ с ГФА достигла 60%. Исследование с радиоактивной меткой показало, что бесфреоновый ингалятор доставляет в периферические отделы легких 56% препарата, а оседает в ротоглотке лишь 28%. Все это создает предпосылки для достижения клинического эффекта при использовании меньших доз препарата.

Помимо этого отпадает необходимость в использовании спейсера. В другом исследовании показано, что применение для лечения БА бесфреоновой формы БДП позволяет достигать клинического эффекта вдвое меньшей дозой препарата в сравнении с фреонсодержащими формами. В июне 2000 г. в Канаде разрешен к употреблению новый бесфреоновый ДЖИ, содержащий беклометазона дипропионат, – QVAR (аэрозольный ингалятор, активируемый вдохом).

При этом подчеркивается, что с помощью QVAR можно успешно лечить БА в дозах вдвое меньших, чем с помощью фреонсодержащих средств. На ежегодной конференции Американского колледжа аллергии, астмы и иммунологии (Орландо, Флорида, ноябрь 2001 г.) были представлены результаты 12_месячного исследования QVAR в педиатрической практике (247 детей с БА в возрасте от 5 до 11 лет). Показана высокая эффективность препарата, превосходящая традиционные фреонсодержащие формы, что позволяет с успехом расширять сферу применения QVAR в детской практике.

В России QVAR не зарегистрирован, однако на российском рынке представлен бесфреоновый ингаляционный препарат беклометазона дипропионата, наиболее близкий к QVAR по типу системы доставки, – Беклазон Эко Легкое Дыхание.

При переходе с фреонсодержащего Беклазона Легкое Дыхание на бесфреоновый вариант препарата (Эко) были продемонстрированы следующие преимущества: увеличение респирабельной фракции с 30–40 до 60%; снижение скорости аэрозольного облака уменьшает отложение частиц препарата в ротоглотке; повышение температуры аэрозольного облака (до 3°С) уменьшает вероятность рефлекторной задержки вдоха. В итоге легочная депозиция препарата увеличилась до 35%, что создает предпосылки для контроля БА более низкими дозами препарата при последовательном снижении дозы до минимальной эффективной.

В 1999 г. опубликованы результаты рандомизированного многоцентрового двойного слепого исследования безопасности фреонсодержащего БДП и бесфреонового БДП (Беклазон Эко Легкое Дыхание) при соотношении доз препарата 1 : 1. Исследована частота возникновения фарингита, кандидоза полости рта, кашля, диспепсии, тошноты, а также динамика уровня кортизола сыворотки крови. Полученные результаты не обнаружили достоверных различий в частоте и выраженности побочных эффектов, что свидетельствует о безопасности новых форм препарата.

Больные, длительно пользующиеся “старыми” формами Беклазона, с опаской относятся к новым свойствам бесфреоновых форм, и нужна серьезная разъяснительная работа для преодоления негативизма у части больных. Наряду с несомненными достоинствами препарата, некоторые новые свойства Беклазона Эко требуют дополнительных объяснений, которые в обязательном порядке должны быть донесены до пациента.

Некоторое изменение вкуса. В отличие от фреонсодержащих препаратов Беклазон Эко содержит в качестве стабилизатора этанол, который обусловливает особые вкусовые ощущения. Привкус этанола слабо выражен и исчезает через 1–2 с после ингаляции. Следовые количества этанола, содержащиеся в ингаляторе, не влияют на скорость психомоторных реакций и не определяются в выдыхаемом воздухе. Пациенту рекомендуется сообщить, что в состав Беклазона теперь не входит газ, который разрушает озоновый слой, именно поэтому препарат имеет новый привкус. Новый привкус не влияет на лечебные свойства препарата и быстро исчезает. Чрезвычайно важно подчеркнуть, что пациент получает тот же самый препарат, что и раньше.

Снижение скорости аэрозольной струи. В отличие от фреонсодержащего Беклазона Беклазон Эко создает низкоскоростную струю (“легкое облако аэрозоля”). Это повышает доставку препарата в легкие, снижает потери лекарства в ротоглотке, а также препятствует развитию рефлекторного бронхоспазма. Однако некоторые пациенты, привыкшие к ощущению большей скорости струи, могут негативно реагировать на это полезное изменение. Следует предупредить пациентов, что пониженная скорость аэрозольной струи обеспечивает лучшие результаты лечения, а не наоборот.

Отсутствие белого налета на мундштуке. Отсутствие белого налета объясняется отсутствием крупных частиц беклометазона, поскольку в отличие от фреоновых препаратов Беклазон Эко представляет собой раствор БДП в гидрофлюоралкане. Пациенту следует объяснить, что белый налет на “старом” ингаляторе означал, что определенная часть лекарственного вещества не попадала в легкие, а просто терялась. В Беклазоне Эко лекарство больше не оседает на деталях ингалятора, а полностью попадает в легкие, что улучшает лечебные свойства препарата. Преодоление консерватизма при переходе на бесфреоновые формы ИГКС возможно путем образования медперсонала и проведения соответствующей разъяснительной работы с больными.