Применение антигистаминных препаратов

Важная роль гистамина в патогенезе большинства аллергических заболеваний обусловливает широкое использование антагонистов Н1-рецепторов гистамина в качестве противоаллергических средств. О современных подходах к выбору и особенностях применения этих препаратов рассказывают заведующая кафедрой клинической аллергологии РМАПО проф. Людмила Александровна Горячкина и доц., канд. мед. наук Елена Владимировна Передкова.

Антигистаминные препараты — лекарственные средства, действие которых опосредуется их взаимодействием с рецепторами гистамина на клетках и различных тканях. Действие антагонистов носит обратимый характер. Многие антигистаминные средства могут вызывать седацию, нарушения психомоторной функции и ухудшение качества жизни. Некоторые термины, используемые в литературе, имеют разные значения, поэтому ниже даются их определения.

Седация — сонливость и нарушение психомоторной функции. Этот термин не следует использовать для описания терапевтических эффектов препаратов, улучшающих сон, уменьшающих тревогу и возбуждение.

Сонливость — субъективное ощущение.

Нарушение психомоторной функции — объективные признаки снижения или отсутствия определенных физических или умственных способностей (способности к вождению автомобиля или управления сложной техникой).

Национальный совет по безопасности на транспорте США и Администрация по контролю пищевых продуктов и лекарств в 2001 г. выявили увеличение частоты травм у пациентов, принимающих седативные антигистаминные препараты. В дальнейшем был сопоставлен риск травм при лечении дифенгидрамином и лоратадином. Примерно 55% травм в этой группе можно было связать с применением дифенгидрамина.

Несмотря на появление более безопасных антигистаминных лекарственных средств (АГЛС) II поколения, около 47% больных аллергическими заболеваниями используют безрецептурные АГЛС I поколения. Аллергические заболевания сами по себе оказывают нежелательное действие на психологическое состояние и социальную жизнь людей. Большинство пациентов с аллергией занимаются самолечением.

Принято разделять АГЛС на седативные, или I поколения (классические), и неседативные, или II поколения.

АГЛС I поколения:

 - Этаноламины (дифенилгидрамин, дименгидринат, доксиламин, клемастин, карбеноксамин, фенилтолксамин, дифенилпералин);

 - Фенотиазины (прометазин, диметотиазин, оксомемазин, изотипендил, тримепразин, олимемазин);

 - Этилендиамины (трипеленамин, пираламин, метерамин, хлоропирамин, антазолин);

 - Алкиламины (хлорфенирамин, бромфенирамин, трипролидин, диметинден);

 - Пиперазины (циклизин, гидроксизин, меклизин, хлорциклизин);

 - Пиперидины (ципрогептадин, азатадин);

 - Хинуклидины (квифенадин, секвифенадин).

Фармакологические эффекты АГЛС I поколения

1. Антигистаминное действие (блокада Н1-гистаминовых рецепторов и устранение эффектов гистаминов).
2. Антихолинергическое действие (уменьшение экзокринной секреции, повышение вязкости секретов).
3. Центральная холинолитическая активность (седативное, снотворное действие).
4. Усиление действия депрессантов ЦНС.
5. Потенцирование эффектов катехол-аминов (колебания АД).
6. Местно-анестезирующее действие.

Н1-антагонисты I поколения имеют преимущества в следующих случаях:

1. Купирование острых аллергических реакций, когда требуется парентеральное введение ЛС.

2. Лечение зудящих дерматозов (атопического дерматита, экземы, хронической рецидивирующей крапивницы и др.). Мучительный кожный зуд нередко бывает причиной бессонницы и снижения качества жизни. В этих случаях оказывается полезным седативный эффект антигистаминных препаратов I поколения.

3. Премедикация перед диагностическими и хирургическими вмешательствами для предупреждения высвобождения гистамина неаллергического генеза.

4. Симптоматическая терапия острых респираторных вирусных инфекций (местное и пероральное назначение в составе комбинированных препаратов). Устраняют зуд в носу, чиханье.

5. Холинергическая крапивница.

Показания к применению Н1-антагонистов I поколения

1. Аллергические заболевания: сезонный аллергический ринит, конъюнктивит; круглогодичный аллергический ринит, конъюнктивит; острая крапивница и отек Квинке; хроническая рецидивирующая крапивница; пищевая аллергия; лекарственная аллергия; инсектная аллергия; атопический дерматит.

2. Повышенная чувствительность неаллергического генеза, вызванная гистаминолиберацией или профилактическое применение при введении либераторов гистамина (реакция на рентгеноконтрастные средства, декстраны и др.).

3. Бессонница.

4. Рвота беременных.

5. Вестибулярные расстройства.

6. Простудные заболевания (ОРВИ).

Побочные эффекты

Классические Н1-антагонисты могут вызывать: снотворный эффект, нарушения координации, вялость, головокружение, снижение способности концентрировать внимание, что связано с проникновением препаратов через гематоэнцефалический барьер и блокадой Н1-рецепторов в ЦНС, чему способствует их липофильность. Известно противорвотное действие АГЛС (этаноламинов), которое связано как с Н1-антагонистическим действием, так и отчасти с холинолитической и седативной активностью.

Этот эффект АГЛС используется в лечебных целях. При приеме Н1-антагонистов I поколения возможны побочные явления со стороны пищеварительной системы (повышение или снижение аппетита, тошнота, рвота, понос, неприятные ощущения в эпигастральной области). Некоторые препараты обладают местно-анестезирующими свойствами. В редких случаях возможно кардиотоксическое действие (удлинение интервала QT).

Противопоказания к применению АГЛС I поколения

1. Работа, требующая психической и двигательной активности, внимания.

2. Заболевания: бронхиальная астма, глаукома, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки со стенозирующими явлениями в пилорической и дуоденальной области, аденома предстательной железы, задержка мочеиспускания, сердечно-сосудистые заболевания.

3. Нельзя применять вместе с успокаивающими, снотворными препаратами, ингибиторами МАО, противодиабетическими средствами и алкоголем.

АГЛС I поколения потенцируют антихолинергическое действие М-холиноблокаторов, синтетических противосудорожных препаратов, нейролептиков, трициклических антидепрессантов, ингибиторов МАО, средств для лечения паркинсонизма.

АГЛС I поколения усиливают центральное депрессивное действие гипнотических средств (общих анестетиков), седативных и снотворных средств, транквилизаторов, нейролептиков, анальгетиков центрального действия, алкоголя.

АГЛС II поколения:

 - Пиперидины (терфенадин, фексофенадин);
 - Пиперидин-имидазолы (астемизол, норастемизол*);
 - Азатидины (лоратадин, дезлоратадин);
 - Трипролидины (акривастин);
 - Оксипиперидины (эбастин);
 - Бензимидазолы (мизоластин*);
 - Пиперазины (цетиризин).

Эти препараты имеют ряд преимуществ: в т.ч. в терапевтических дозах они не оказывают антагонистического действия по отношению к таким медиаторам, как ацетилхолин, катехоламины, дофамин, и вследствие этого не вызывают многих побочных эффектов, свойственных препаратам I поколения.

Бесспорными преимуществами АГЛС II поколения являются также: высокие специфичность и сродство к Н1-рецепторам; быстрое начало действия; достаточная продолжительность антигистаминного эффекта (до 24 час.); отсутствие блокады других типов рецепторов; непроходимость через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах; отсутствие связи абсорбции препаратов с приемом пищи (кроме астемизола); отсутствие тахифилаксии.

АГЛС II поколения хорошо всасываются из ЖКТ, пик концентрации в крови достигается через 2 часа. Большинство АГЛС II поколения, за исключением фексофенадина и цетиризина, подвергаются печеночному метаболизму изоферментом CYP 3A4 системы цитохрома Р450 с образованием активных соединений. Выведение препаратов и их метаболитов осуществляется через печень и почки. При нарушении функции печени концентрации препаратов в крови повышаются. Период полувыведения АГЛС с возрастом увеличивается. Максимальный антигистаминный эффект наблюдается через несколько часов после достижения пика концентрации препарата в крови.

Показания к применению АГЛС II поколения

1. Сезонный аллергический ринит, конъюнктивит.
2. Круглогодичный аллергический ринит, конъюнктивит.
3. Зудящие дерматозы (гистаминопосредованные: крапивница, отек Квинке, атопический дерматит).

Изучается возможность использования АГЛС II поколения в лечении бронхиальной астмы. Это обусловлено очевидной ролью гистамина в развитии приступа удушья при этом заболевании; отсутствием побочных эффектов, ограничивающих их применение при бронхиальной астме (не вызывают сухости слизистых оболочек и ухудшения отхождения вязкой мокроты) и с высоким сродством с Н1-рецепторами. Тем не менее оценки результатов применения АГЛС II поколения в лечении бронхиальной астмы противоречивы.

Побочные эффекты

Применение АГЛС II поколения в клинической практике позволило установить наличие у терфенадина и астемизола аритмогенной активности, которая проявляется удлинением интервала QT на ЭКГ, появлением двунаправленной веретенообразной желудочковой экстрасистолии (синдром пируэта — “torsade de pointes”), атриовентрикулярной блокады и блокады ножек пучка Гиса. Избыточное накопление в крови исходных соединений (терфенадина, астемизола) может обусловливать кардиотоксические эффекты.

Факторы риска, вызывающие увеличение концентрации препарата в крови: передозировка, нарушение функции печени, злоупотребление алкоголем, антибиотики — макролиды (эритромицин, кларитромицин, тролеандомицин), противогрибковые препараты (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, миконазол).

Факторы риска, способствующие увеличению интервала QT: электролитные нарушения, заболевания сердца (ишемия, миокардиты, кардиомиопатии), противоаритмические препараты (хинидин, соталол, дизопирамид), психотропные средства (фенотиазины, трициклические и тетрациклические антидепрессанты), антибактериальные средства (эритромицин, пентамидин, триметоприм, сульфаметоксазол), противогистаминные средства (астемизол, терфенадин, эбастин). Известные аритмогенные действия терфенадина и астемизола послужили основанием для отказа в перерегистрации в ряде стран и изъятии их из аптечной сети.

Противопоказания к применению АГЛС II поколения

1. Индивидуальная непереносимость.
2. Беременность и лактация.

В клинической практике широко используются топические АГЛС (ацеластин, левокабастин) в виде глазных капель и назального спрея. Применение этих препаратов рекомендовано при легких формах заболевания, ограниченных одним органом (ринит, конъюнктивит) или “по потребности” на фоне курса лечения другими препаратами.

При местном применении концентрация препарата в крови ниже той, которая способна вызвать системное действие, чем объясняется отсутствие побочных эффектов. Левокабастин выводится на 70% с мочой, в связи с чем его не следует назначать пациентам с нарушением функции почек.

Эксперты Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии сформулировали рекомендации по без-опасному применению антигистаминных средств:

1. Нельзя превышать предписанную инструкцией дозу АГЛС.

2. Избегать назначения препаратов, которые конкурируют с АГЛС за печеночный метаболизм при применении АГЛС, вовлекающих в метаболизм систему цитохрома Р450.

3. АГЛС необходимо с осторожностью назначать больным с заболеваниями печени и нарушениями сердечного ритма (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, атриовентрикулярные блокады). У этой группы пациентов следует отдавать предпочтение препаратам, неметаболизирующимся в печени (фексофенадин, дезлоратадин**).

Таким образом, АГЛС (системного действия и топические) по-прежнему играют ведущую роль в лечении аллергических заболеваний.