b-блокаторы при артериальной гипертензии у больных с сахарным диабетом

Сахарный диабет (СД) является одним из главных независимых факторов риска сердечно–сосудистой заболеваемости. Как известно, большинство пациентов с СД умирают от сердечно–сосудистых осложнений, частота которых резко увеличивается у данной категории пациентов. Так, эти больные в 4 раза чаще страдают ишемической болезнью сердца (ИБС), чем пациенты без диабета того же возраста, и в 2–3 раза больше подвержены инсультам. В настоящее время наблюдается увеличение заболеваемости сахарным диабетом (СД), вызванное в основном увеличением диабета 2 типа, что связано со старением населения, высокой распространенностью ожирения и малоподвижного образа жизни.

У больных с СД в два раза чаще, чем в остальной популяции, выявляют артериальную гипертонию (АГ). При этом установлено, что как для мужчин, так и для женщин риск развития АГ тесно связан с исходным уровнем гликемии. Вероятность развития АГ в течение последующих 38 лет повышена на 25-40% у пациентов с уровнем гликемии 1013 ммоль/л на 90й минуте теста на толерантность к глюкозе в сравнении с теми, у кого этот показатель составлял 5,8 ммоль/л. АГ при СД увеличивает риск не только макрососудистых (ИБС, сердечная недостаточность, инсульт), но и микрососудистых (диабетическая ретинопатия, нефропатия) осложнений. Через 9 лет после постановки диагноза у каждого 5го пациента с СД 2 типа развиваются макрососудистые осложнения и у каждого 10-го микрососудистые. Более половины больных с СД умирают от сердечнососудистых заболеваний. АГ значительно увеличивает и без того повышенный риск заболеваемости и смертности у больных с СД 2 типа. Так, у пациентов с АГ и СД 2 типа общая смертность в 47 раз выше, чем у пациентов с нормальным артериальным давлением (АД) и без СД.

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что уровень АД более строго коррелирует с частотой макрососудистых осложнений, чем повышенный уровень глюкозы крови. Кроме того, полезные эффекты гипотензивной терапии у пациентов без СД распространяются и на популяцию больных с СД. Но до опубликования результатов многоцентрового исследования UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) это было подтверждено не на проспективном рандомизированном исследовании, а лишь на ретроспективном анализе подгрупп больных с СД в крупных рандомизированных исследованиях.

В широко известном многоцентровом исследовании Hypertention Optimal Treatment (HOT) среди 19000 больных АГ было 1500 лиц с СД. Пациентам назначали блокатор кальциевых каналов фелодипин в качестве базовой терапии с добавлением (при необходимости) bблокаторов, диуретиков или ингибиторов АПФ. На основании достижения целевого (после лечения) уровня диастолического АД пациенты были рандомизированы на три группы: АД <90 мм рт.ст., <85 мм рт.ст., <80 мм рт.ст.. При исследовании популяции в целом были получены небольшие различия в смертности и сердечнососудистых осложнениях между тремя группами с разным диастолическим АД, возможно, изза небольшой разницы АД между группами. Однако среди лиц с СД тот же анализ продемострировал значимость поддержания низкого уровня диастолического АД. Так, в группе с конечным диастолическим АД <80 мм рт.ст. число сердечнососудистых осложнений было в два раза меньше, чем в группе с конечным диастолическим АД <90 мм рт.ст.

В плацебоконтролируемом исследовании Systolic Hypertention in the Elderly Program (SHEP) участвовало около 4800 пожилых (средний возраст 70 лет) больных с изолированной систолической АГ, в том числе почти 600 пациентов с СД 2 типа. Пятилетний риск развития сердечнососудистых осложнений уменьшался на 34% в группе активной гипотензивной терапии, по сравнению с плацебо, как для пациентов с СД (95%, доверительный интервал 6-54%), так и без диабета (95%, доверительный интервал 21-45%). Если учесть тот факт, что при СД повышен исходный уровень риска сердечнососудистых осложнений, то абсолютное снижение риска при активной терапии у больных СД в два раза выше, чем у остальных пациентов.

Следовательно, ретроспективный анализ позволил предположить, что у больных АГ и СД преимущества гипотензивной терапии более значимы в плане снижения риска сердечнососудистых осложнений, чем у пациентов без СД, при этом чем строже контроль АД, тем больше польза.

Это предположение подвергалось специальной проверке в исследовании UKPDS на 5000 пациентах, в котором изучалось влияние тщательного контроля за уровнем глюкозы крови на частоту осложнений СД. Было показано, что контроль за уровнем глюкозы с применением препаратов сульфонилмочевины или инсулина уменьшают риск микрососудистых, но не макрососудистых осложнений. Другой, не менее важной целью UKPDS было изучение влияния на риск развития осложнений другого значимого показателя контроля АД.

Для исследования влияния контроля АД на осложнения СД было включено 1148 пациентов с СД 2 типа. Средние цифры АД в начале исследования были 160/94 мм рт.ст. При рандомизации у 758 пациентов необходимо было достигнуть АД <150/85 мм рт.ст. (?строгий контроль АД?, первая группа). Из них 358 в качестве основного препарата получали bблокатор атенолол (50100 мг/сут), 400 человек ингибитор АПФ каптоприл (50100 мг/сут). Остальные 390 пациентов составили вторую группу необходимо было поддерживать АД на уровне ниже <180/105 мм рт.ст. без использования ингибиторов АПФ и bблокаторов. При необходимости (в случае, когда целевые уровни АД не были достигнуты даже при назначении максимальных доз атенолола и каптоприла) пациентам первой группы назначали дополнительные препараты. В группе с менее строгим контролем АД эти дополнительные препараты назначали в качестве начальной гипотензивной терапии. Это фуросемид 20 мг/сут (максимально 40 мг 2 раза в день), пролонгированный нифедипин 10 мг 2 раза в день (максимально 40 мг), метилдопа 250 мг дважды в день (макс. 500 мг) и празозин 1 мг 3 раза в день (макс. 5 мг).

Первичными конечными точками исследования являлись любые клинические исходы, связанные с диабетом (внезапная смерть, смерть от гипо или гипергликемии, инфаркты миокарда, стенокардия, сердечная недостаточность, инсульт, почечная недостаточность, ампутация, кровоизлияние в хрусталик, отслойка сетчатки, слепота, экстракция глаза или катаракты); смерть, связанная с диабетом (инфаркт миокарда, инсульт, внезапная смерть, сосудистые заболевания, почечные заболевания, гипо или гипергликемия); смерть от всех причин.

Вторичные конечные точки включали инфаркт миокарда, инсульт, ампутацию или смерть от заболевания периферических сосудов и микроваскулярные осложнения (ретинопатия, требующая фотокоагуляции, кровоизлияние в хрусталик или почечная недостаточность).

В UKPDS достигнуты намеченные в начале исследования цифры АД. Через 9 лет среднее АД составляло 144/82 мм рт.ст. в группе тщательного контроля АД и 154/87 мм рт.ст. в группе менее строго контроля АД. В течение этих 9 лет примерно каждому третьему пациенту из первой группы потребовалось назначение трех или более гипотензивных препаратов, по сравнению с 11% пациентов другой группы. Только каждый третий пациент из группы тщательного контроля за АД находился на монотерапии.

Анализ результатов исследования выявил, что по сравнению со второй группой в группе тщательного контроля АД значительно и достоверно снизился риск любых клинических осложнений, связанных с диабетом, на 24%; смерти, связанной с диабетом, на 32%; инсульта на 44%, микрососудистых осложнений на 37%, отслойки сетчатки на 34%, снижения остроты зрения на 47%.

Одним из наиболее важных результатов этого исследования является то, что тщательный контроль за АД у больных с СД и АГ по крайней мере столь же важен, как и контроль за уровнем глюкозы. Так, количество макрососудистых осложнений возрастало на 15% при повышении АД на 10 мм рт.ст. по сравнению с повышением на 11% при увеличении уровня гликозилированного гемоглобина на 1%.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что тщательный контроль АД с использованием bблокаторов или ингибиторов АПФ у больных с АГ и СД 2 типа ощутимо снижает риск смерти и осложнений, связанных с СД.

В исследовании UKPDS также было обнаружено, что тщательный контроль АД выгоден экономически. Хотя стоимость гипотензивных препаратов для группы строгого контроля АД была в два раза выше, чем для группы контроля, она полностью нивелировалась экономией денежных средств, затраченных на лечение осложнений СД.

Таким образом, учитывая результаты ряда крупных многоцентровых исследований, современные рекомендации указывают, что у больных СД лечение АГ должно быть приоритетным. Кроме того, исследователи считают, что необходимым для этих больных уровнем АД является 130/85 мм рт.ст.

Важной находкой исследования UKPDS стало то, что b1селективный блокатор атенолол и ингибитор АПФ каптоприл были одинаково эффективными как для достижения гипотензивного эффекта, так и для снижения риска диабетических осложнений. Так, атенолол снижал АД в среднем до уровня 143/81 мм рт.ст., а каптоприл до 144/83 мм рт.ст. При этом оба препарата были одинаково эффективными в снижении риска фатальных и нефатальных осложнений диабета, смерти, связанной с диабетом, сердечной недостаточности и прогрессирования ретинопатии.

Другими словами, отсутствовали значимые различия в степени снижения риска развития сердечнососудистых осложнений на фоне терапии, основанной на ингибиторах АПФ либо основанной на bблокаторах. В настоящее время ингибиторы АПФ считают препаратами первого ряда выбора для лечения пациентов с СД и АГ, поскольку они метаболически нейтральны и обладают ренопротективным эффектом. Напротив, считалось, что bблокаторы, с учетом их некоторых потенциально неблагоприятных метаболических влияний, являются противопоказанными при диабете. Результаты исследования UKPDS поставили эту точку зрения под большое сомнение.

В то же время, исходя из данных ряда исследований, назначение bблокаторов больным с СД и АГ имеет патогенетическое обоснование. Так, К. Watanabe и соавт. продемонстрировали прямую тесную и сильную корреляционную взаимосвязь между инсулинорезистентностью и симпатической активностью.

Однако долгое время считалось, что bблокаторы противопоказаны больным с СД. Основными положениями для резкого ограничения использования этой группы препаратов считали то, что bблокаторы оказывают негативное влияние на гликемический контроль, увеличивают риск гипогликемии и маскируют ее проявления, замедляют восстановление уровня глюкозы после гипогликемии, а также негативно влияют на липидный профиль крови.

Безусловно, указанные нежелательные явления характерны для неселективных b-блокаторов (пропраналол), в то время как селективные b-блокаторы лишены данных побочных эффектов. Именно селективность b-блокаторов в отношении b1адренорецепторов определяет низкую частоту побочных эффектов препаратов этой группы. К селективным bблокаторам относятся, в частности, бисопролол, бетаксолол, атенолол и метопролол. Конкор благодаря своим липофильным свойствам быстро всасывается из желудочнокишечного тракта. Изза длительного периода полувыведения (10-12 часов) Конкор применяют один раз в сутки.

Следовательно, селективные b–блокаторы, такие как бисопролол (Конкор) и атенолол, эффективны и безопасны при диабете.

Имеются и другие доказательства пользы назначения селективных bблокаторов при СД. Многоцентровое исследование Bezafibrate Infarction Prevention Study (BIP) включало 27-23 пациентов с CД 2 типа, из них 9-11 получали bблокаторы. В течение 3 лет среди пациентов, получавших bблокаторы, общая смертность уменьшилась на 44%, а смертность от сердечнососудистых заболеваний на 42%. Мультивариантный анализ показал, что bблокаторы вносят независимый значительный вклад в улучшении выживаемости больных СД.

На фоне приема bблокаторов выявлено высокодостоверное снижение летальности пациентов с СД на 36% по сравнению с больными диабетом, не получавшим b-блокаторы.

Полагали также, что b–блокаторы увеличивают инсулинорезистентность (что связано с уменьшением секреции инсулина, опосредуемой через b2–рецепторы) и уменьшают периферический инсулин–зависимый захват глюкозы. Однако селективные b1–блокаторы не оказывают клинически значимого влияния на обмен глюкозы.

В выборке из 27-23 пациентов с СД и ИБС в Bezafibrate Infarction Prevention Study больные, получавшие bблокаторы, имели меньшую концентрацию глюкозы натощак при одинаковой гипогликемической терапии и меньшую смертность, чем пациенты, не принимавшие bблокаторов. В исследовании UKPDS через 9 лет не было обнаружено разницы в уровне гликозилированного гемоглобина среди пациентов, принимавших каптоприл и атенолол. Селективный b1блокатор бисопролол (Конкор) не оказывал негативных эффектов ни на чувствительность к инсулину, ни на метаболизм глюкозы.

Ранее считалось, что bблокаторы увеличивают риск гипогликемии. Исследование на более чем 13000 пожилых пациентах с АГ не обнаружило статистически значимого изменения риска гипогликемии при использовании инсулина или сульфонилмочевины с любым классом гипотензивных препаратов по сравнению с пациентами, не получавшими гипотензивной терапии. Кроме того, риск серьезной гипогликемии среди пациентов, принимавших bблокаторы, был ниже, чем среди других классов гипотензивных препаратов. Через 9 лет в исследовании UKPDS не обнаружено различий в числе или выраженности эпизодов гипогликемии между группами, получавшими атенолол и каптоприл. Влияние высокоселективного bблокатора бисопролола (Конкора) на уровень глюкозы крови у больных с сопутствующим СД 2 типа изучено, в частности, H.U. Janka и соавт. После 2х недель терапии бисопрололом (Конкором) оценивалась концентрация глюкозы крови спустя 2 часа после приема препарата или плацебо, при этом достоверных различий в изменении уровня глюкозы в группе бисопролола и плацебо не выявлено. Полученные данные позволили авторам сделать вывод о том, что на фоне лечения бисопрололом (Конкором) у больных с сахарным диабетом не наблюдается гипогликемии и не требуется коррекции дозы пероральных антидиабетических средств.

Распространенной причиной отказа от назначения b–блокаторов пациентам с СД является мнение, что они могут маскировать симптомы гипогликемии. В самом деле, существуют некоторые клинические подтверждения этого факта. Однако ряд исследований на пациентах с СД не выявили уменьшения выраженности симптомов гипогликемии при применении бисопролола, метопролола, пропранолола и атенолола.

Неселективные bблокаторы могут замедлить возврат от вызванного инсулином понижения уровня глюкозы крови к норме и повысить АД в этот период. В отличие от них низкие дозы селективных b1блокаторов не влияют на время возврата уровня глюкозы крови к норме у больных с СД, получающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты.

При CД часто встречается дислипидемия, и есть мнение, что она может усиливаться при назначении bблокаторов. Неселективные bблокаторы действительно повышают уровень липопротеидов очень низкой плотности и уменьшают концентрацию липопротеидов высокой плотности. Однако эти изменения выражены незначительно или полностью отсутствуют при применении селективных bблокаторов. Литературные данные свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния на липидный спектр высокоселективного bблокатора бисопролола у пациентов, принимающих бисопролол в течение длительного времени.

Таким образом, мнение о том, что СД является абсолютным противопоказанием для назначения с гипотензивной целью любых препаратов из класса bблокаторов не нашло подтверждения с позиций доказательной медицины. Применение селективных b1блокаторов позволяет снизить частоту сердечнососудистых осложнений и смертность у больных с АГ и СД, при этом практически отсутствуют нежелательные влияния этих препаратов на углеводный и липидный обмены.