Таблетированные препараты в лечении сахарного диабета II типа

Сахарный диабет (СД) – группа обменных заболеваний, характеризующихся гипергликемией, возникающих в результате нарушения секреции инсулина, его действия или обоих факторов. На сегодняшний день заболеваемость СД катастрофически растет во всех без исключения странах мира, приобретая масштабы всемирной эпидемии. В 2000 г. в мире насчитывалось более 160 млн больных, и предполагается, что к 2010 г. их число превысит 215 млн. В России в 2001 г. было более 2 млн больных СД, из них около 1, 775 млн страдали СД II типа. О современных возможностях фармакотерапии этого грозного заболевания рассказывает доц. кафедры эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова, канд. мед наук Алексей Вадимович ЗИЛОВ.

В основе СД II типа лежит как наличие резистентности к инсулину, так и нарушение его секреции. СД II типа (прежде всего инсулинорезистентность) является составной частью так называемого метаболического синдрома, представляющего собой висцеральное ожирение, дислипидемию (повышение ТГ, хс-ЛПНП, снижение хс-ЛПВП), артериальную гипертензию. Метаболический синдром и СД II типа, как одно из его проявлений, являются ведущими причинами смертности в развитых странах Европы и Северной Америки. Более того, в 90-е гг. прошлого века смертность от СД II типа неуклонно возрастала. Одной из особенностей СД II типа является длительное малосимптомное течение. На ранних стадиях заболевания гипергликемия способствует как развитию выраженных нарушений секреции инсулина, так и быстрому прогрессированию атеросклероза и поражению нервной системы. Отсутствие клинических симптомов умеренного (до 7—10 ммоль/л и выше) повышения гликемии приводит к низкой обращаемости пациентов в медицинские учреждения, создает иллюзию видимого благополучия. Все это приводит к тому, что на момент выявления СД II типа (обычно случайному) у пациентов уже присутствуют осложнения заболевания в виде нарушения зрения (ретинопатия), почек (микро-, макропротеинурия), поражения сосудов сердца, мозга, нижних конечностей. Вышеуказанные осложнения являются основной причиной смерти и высокой инвалидизации больных СД II типа.

В настоящее время патогенез осложнений СД 2 типа определен в рамках международных многоцентровых проспективных клинических исследований (DECODE, UKPDS, Helsinki Policemen Study, Kumamoto Study и др.) и на лабораторных моделях. В основе развития осложнений СД лежат инсулинорезистентность, компенсаторная гиперинсулинемия и гипергликемия, в первую очередь развивающаяся после приема пищи. Развитие СД II типа претерпевает ряд последовательных этапов, финалом которых является стойкое снижение секреции инсулина (рис.). В этой связи одной из основных задач терапии СД II типа является поддержание не только нормогликемии, но и сохранение резервных возможностей бета-клеток поджелудочной железы (ПЖ). Поскольку нарушения углеводного обмена не являются единственными проявлениями СД, а гипергликемия и инсулинорезистентность приводят к нарушению всех видов обмена веществ, компенсация СД осуществляется в нескольких направлениях.

Первоочередной и важнейшей задачей лечения СД II типа является нормализация гликемии. Крупнейшее проспективное клиническое исследование UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) убедительно показало, что нормализация (снижение) гликемии предупреждает или задерживает развитие всех осложнений СД II типа. Снижение уровня HbA1c на 1% приводит к уменьшению общей смертности на 21, сердечно-сосудистой заболеваемости на 14, нарушений микроциркуляторного русла на 37%. Вместе с этим риск смерти при СД II типа уменьшается на 42 и 63% при снижении HbA1c на 2 и 3% соответственно. Другое крупнейшее исследование – DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe) показало, что наличие гликемии после еды на уровне 11 моль/л (10,0 ммоль/л в цельной венозной крови) увеличивает риск сердечно-сосудистой смертности в 2 и более раза вне зависимости от уровня гликемии натощак.

На сегодняшний день в арсенале врача есть все возможности воздействия на механизмы развития гипергликемии при СД II типа.

Питание и физическая нагрузка являются важными компонентами в лечении. Роль диеты и увеличения физической нагрузки доказали свою эффективность в профилактике СД II типа. По данным DPP (Diabetes Prevention Program), активное изменение образа жизни у лиц с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) привело к снижению развития СД II типа на 58%. Вместе с этим на более поздних стадиях СД II типа модификация образа жизни не приводит к полному устранению гипергликемии. Так, в вышеуказанном исследовании UKPDS лишь 6% пациентов на диетотерапии смогли достичь приемлемых показателей HbA1c (7%) за 8-летний период наблюдения. Более того, имеющиеся сегодня эпидемиологические, клинические и лабораторные наблюдения показывают, что достижение целевых показателей гликемии при СД II типа должно начинаться максимально быстро с момента выявления СД II типа. В подавляющем большинстве случаев для этого требуется медикаментозная терапия.

Вся сахароснижающая терапия при СД II типа условно может быть разделена на четыре группы:

• Препараты, оказывающие выраженное действие на устранение инулинорезистентности (метформин, тиазолидиндионы (глитазоны).
• Препараты, преимущественно оказывающие прямое действие на бета-клетки ПЖ (секретогоги), что приводит к усилению секреции инсулина. Препараты данной группы обычно используются для нормализации уровня глюкозы после еды.
• Препараты, уменьшающие поступление углеводов из кишечника в кровь (акарбоза, гуаровая смола и отчасти метформин). Препараты этой группы оказывают действие на гликемию после еды, однако в отличие от секретогогов не вызывают увеличения секреции инсулина.
• Инсулин и инсулиноподобные препараты (аналоги).

Препараты, устраняющие инсулинорезистентность

Наиболее известным, давно использующимся в клинической практике представителем данной группы является метформин, относящийся к группе бигуанидов. В последние несколько лет в арсенале врача появилась новая группа препаратов – тиазолидиндионы.

Бигуаниды. После прекращения использования в клинических целях буформина и фенформина метформин остался единственным препаратом данной группы в лечении СД II типа. Безопасность метформина в сравнении с другими бигуанидами объясняется иной химической структурой, снижающей блокирование переноса электронов через мембраны клеток и уменьшающей риск развития лактатацидоза.

Метформин используется в лечении СД II типа с 1957 г., в настоящее время накоплен колоссальный клинический опыт и научный материал, связанный с его применением. Основное действие метформина можно определить как антигипергликемическое, а не сахароснижающее. В настоящее время доказано, что препарат снижает продукцию глюкозы клетками печени, увеличивает утилизацию глюкозы периферическими тканями (прежде всего мышцами) и уменьшает гликемию после приема пищи за счет активации анаэробного гликолиза в тонком кишечнике и замедления кишечной абсорбции.

Препарат не влияет на бета-клетки ПЖ, не усиливает секрецию инсулина, следовательно, не вызывает гипогликемии.

Одним из важнейших механизмов развития гипергликемии при СД II типа является повышение продукции глюкозы печенью в ночные и ранние утренние часы, что приводит к повышению уровня глюкозы в крови натощак. Метформин эффективно устраняет этот дефект.

До появления глитазонов бигуаниды являлись основными препаратами, воздействующими на инсулинорезистентность. Основу инсулинорезистентности при СД II типа составляют нарушения механизмов пострецепторного действия инсулина, т.е. уменьшается чувствительность различных органов и тканей к воздействию инсулина. Метформин оказывает влияние на этот процесс, что в свою очередь приводит к снижению периферической инсулинорезистентности, нормализации метаболизма и поглощению глюкозы мышцами, печенью и жировой тканью, предотвращает развитие гипергликемии и поздних осложнений СД II типа.

К другим благоприятным эффектам относят снижение всасывания углеводов в кишечнике, снижение аппетита на фоне приема метформина, что способствует уменьшению массы тела у пациентов с диабетом и ожирением.

Метформин активно влияет на процесс метаболизма жиров, он снижает уровень ТГ (до 30—45%), СЖК (на 10—17%), замедляет процессы липолиза.

Клинические и метаболические действия метформина нашли выраженное подтверждение в период проведения UKPDS и других исследований.

Более того, проводимое исследование DPP по профилактике СД II типа выявило снижение развития заболевания на 31% в группе лиц, получавших метформин в дозе 850 мг/сутки.

Метформин является препаратом выбора при СД II типа у лиц с избыточной массой тела или абдоминальным ожирением. Лечение препаратом начинают с приема 500 мг в ужин или на ночь, максимальная доза может составлять 2,5-3 г/сутки (в несколько приемов). В исследовании UKPDS, проводимом на оригинальном препарате метформина – глюкофаже, было достоверно доказано, что наибольшая эффективность препарата по предотвращению развития осложнений СД II типа достигается на среднесуточной дозе в 2500 мг. В настоящий момент на рынке появляется глюкофаж в дозировке 1000 мг. Это поможет врачам оптимизировать лечение, а пациентам – упростить прием препарата.

В связи с накоплением лактата на фоне приема метформина препарат не рекомендуют назначать при тяжелой сердечно-сосудистой патологии, у лиц с гипоксией любой этиологии и при нарушениях функции печени. Следование этим рекомендациям привело к тому, что в последние годы случаи фатального лактатацидоза не отмечались. Частота лактатацидоза при приеме метформина составляет в среднем 0,03 случая на 1 тыс. пациенто-лет. Все случаи лактатацидоза за последние 10 лет при терапии метформином связаны с нарушением правил приема препарата. Следует помнить, что у пожилых пациентов возможно уменьшение терапевтической дозы препарата в связи со снижением функции почек.

Итак, метформин является препаратом выбора для нормализации гликемии натощак. При отсутствии его эффективности или наличии противопоказаний (гипоксия любой этиологии, болезни печени, беременность) для поддержания гликемии натощак назначаются инсулины средней продолжительности действия на ночь в дозе 0,1—0,15 ЕД/кг с последующей коррекцией. Монотерапию метформином можно с хорошей эффективностью использовать и при незначительном (до 7,5—9,0 ммоль/л) превышении постпрандиальной (2-часовой) гликемии у пациентов при диетотерапии. При больших значениях гликемии целевые показатели, как правило, не достигаются и целесообразно использование препаратов, повышающих секрецию инсулина (секретогогов).

Тиазолидиндионы (глитазоны) – группа препаратов, представляющих собой агонисты гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-гамма). Действие глитазонов основано на активации метаболизма глюкозы и липидов преимущественно в мышечной и жировой ткани, что приводит к повышению активности эндогенного инсулина, т.е. устранению инсулинорезистентности (сенситайзеры инсулина). Препараты данной группы являются наиболее активными в отношении коррекции дислипидемии при СД II типа за счет действия в печени и жировой ткани. На сегодняшний день за счет вышеуказанных свойств глитазоны являются одними из наиболее многообещающих препаратов в лечении СД II типа. Вместе с тем данная группа препаратов имеет очень незначительный период клинических наблюдений (с 1998 г. в США и с 2000 г. в Европе), пока нет ни одного крупномасштабного долговременного законченного проспективного клинического исследования в рамках доказательной медицины, подтвердившего длительный клинический и хороший прогностический эффект. Подавляющее большинство препаратов данной группы используется в странах Северной Америки, их распространенность в Европе не достигает 5% от общего числа.

В России зарегистрированы оба основных представителя данной группы – розиглитазон и пиоглитазон. Оба препарата принимаются, как правило, в первой половине дня однократно (розиглитазон может применяться дважды в день). Препараты практически не выводятся через почки, в связи с чем могут назначаться при нарушенной почечной функции, фармакокинетика стабильна и не требует коррекции дозы у пожилых. Противопоказанием к назначению являются повышенные (в 2,5 и более раз) печеночные трансаминазы.

Препараты, стимулирующие секрецию инсулина

В данную группу препаратов входят производные сульфонилмочевины и глиниды.

Глиниды – группа препаратов, вошедшая в практическое здравоохранение с середины 90-х гг. В нашей стране зарегистрировано два препарата – репаглинид (производное бензоевой кислоты) и натеглинид (производное D-фенилаланина). По своим фармакокинетическим свойствам оба препарата сходны, их отличает быстрое и обратимое взаимодействие с рецептором сульфонилмочевины. Это приводит к быстрому и недлительному эффекту, имитирующему первую фазу секреции инсулина при приеме пищи. Особенности фармакокинетики требуют назначения препаратов данной группы перед основными приемами пищи за 5—10 мин. При приеме препарата во время еды снижается скорость его всасывания, что проявляется более слабым гипогликемизирующим эффектом.

Производные сульфонилмочевины применяются в лечении СД II типа с конца 50-х гг., в настоящее время используются препараты 2-го поколения.

Препараты, входящие в данную группу, имеют разную аффинность к рецептору, различное время действия. После клонирования АТФ-зависимых К+-каналов в середине 90-х гг. прошлого века активно обсуждается вопрос о селективности ряда препаратов данной группы в отношении бета-клеток ПЖ. Время взаимодействия с рецептором, селективность определяют их фармакокинетику.

По основным свойствам препараты можно разделить на следующие группы: имеющие суточный спектр действия (глимепирид, гликлазид МВ), низкие риск гипогликемии и кардиотоксический эффект (гликлазид, глимепирид), максимальный гипогликемизирующий эффект (глибенкламид, глимепирид), а также препараты, применение которых возможно при хронической почечной недостаточности (гликвидон, гликлазид).

Различные представители этой группы анализировались с позиций доказательной медицины в рамках крупномасштабных проспективных исследований. Из всех препаратов наибольший опыт накоплен в отношении глибенкламида.

Назначение секретогогов при СД II типа имеет основной целью нормализацию усвоения постабсорбционной глюкозы. В подавляющем большинстве случаев при СД II типа на фоне диетотерапии и применения секретогогов возможно достижение гликемии после еды до 7,5-8,0 ммоль/л. При отсутствии достижения целевых показателей гликемии после еды к лечению можно добавить метформин, тиазолидиндионы или акарбозу. При неэффективности комбинации целесообразно добавление инсулинотерапии.

Больные СД II типа вынуждены получать большое количество медикаметов для достижения целевых показателей лечения, профилактики или лечения поздних осложнений. Прием большого количества лекарственных препаратов приводит к низкой комплаентности больных. Пациенты неохотно выполняют рекомендации, пропускают прием препаратов. Одной из тенденций в лечении таких больных является внедрение на рынок комбинированных препаратов, позволяющих воздействовать на разные звенья патогенеза, например сочетание глибенкламида с метформином. Использование комбинированных препаратов позволяет воздействовать как на гликемию натощак, так и на прандиальную. Интересным представляется тот факт, что комбинированная терапия глибенкламидом и метформином в одном препарате достоверно улучшала эффективность лечения не только по сравнению с монотерапией, но и с раздельным приемом этих препаратов в эквивалентных дозах.

Блокаторы альфа-глюкозидазы

Представителем данной группы препаратов в России является акарбоза. Препарат конкурентно ингибирует альфа-глюкозидазу, замедляет всасывание углеводов и снижает уровень гликемии после еды. Доля назначений, приходящихся на акарбозу, в лечении СД II типа и ее эффективность относительно невелики в сравнении с секретогогами. Вместе с тем препарат показал хорошую эффективность в профилактике развития СД II типа у лиц с НТГ. Назначение акарбозы пациентам с НТГ за 3 года снизило риск развития СД II типа на 25%, также почти у 1/3 пациентов нормализовалась толератность к углеводам (STOP-NIDDM Trial).

Суммируя вышеизложенное, следует отметить, что в арсенале практического врача сегодня есть все возможности эффективно воздействовать на гипергликемию при СД II типа; лечение следует начинать максимально быстро для достижения целевых показателей как по углеводному обмену (HbA1c-гликемия), так и АД и липидному спектру. Только комбинированное воздействие на механизмы развития осложнений СД II типа позволит улучшить прогноз пациентов, снизить смертность и осложнения.