Иммуномодулирующая терапия

Современная патология характеризуется наличием 2-х взаимосвязанных и взаимообусловленных процессов, а именно:

 - ростом хронических инфекционных заболеваний, вызываемых условно-патогенными или оппортунистическими микробами,
 - снижением иммунологической реактивности населения, наблюдаемое практически во всех развитых странах.

Современным врачам стало ясно, что справиться с ростом инфекционной заболеваемости с помощью одних антибиотиков практически невозможно. Антибиотик подавляет размножение возбудителя заболевания, но конечная его элиминация из организма является результатом деятельности факторов иммунитета. Поэтому на фоне подавленной иммунореактивности действие антибиотиков, а также противогрибковых, противовирусных и других химиотерапевтических средств будет неэффективным или мало эффективным.

В связи с этим в настоящее время резко возрос интерес врачей к препаратам, воздействующим на иммунитет. Рынок предлагает большое количество лекарственных средств, пищевых добавок и просто пищевых продуктов, воздействующих на иммунитет. Практикующему врачу зачастую трудно разобраться в этом громадном потоке информации и предложений и выбрать нужное средство.

Кроме того, в настоящее время имеется большая путаница в определениях, что такое иммунокорректор, иммуномодулятор, иммуностимулятор. В данном обзоре представлены определения основных иммунотропных средств и принципы их применения при поражениях и заболеваниях иммунной системы.

Назначение с лечебной или профилактической целью при заболеваниях, связанных с нарушениями иммунитета, препаратов химической или биологической природы, обладающих иммунотропной активностью, называется иммунотерапией, а сами препараты можно разделить на четыре большие группы:

• иммуномодуляторы,
• иммунокорректоры,
• иммуностимуляторы,
• иммунодепрессанты.

Иммуномодуляторы – лекарственные средства, обладающие иммунотропной активностью, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту).

Иммунокорректоры – средства и воздействия (в том числе и лекарственные), обладающие иммунотропностью, которые нормализуют конкретное нарушенное то или иное звено иммунной системы (компоненты или субкомпоненты Т-клеточного иммунитета, В-клеточного иммунитета, фагоцитоза, комплемента). Таким образом, иммунокорректоры – это иммуномодуляторы “точечного” действия.

Иммуностимуляторы – средства, усиливающие иммунный ответ (лекарственные препараты, пищевые добавки, адъюванты и другие различные агенты биологической или химической природы, стимулирующие иммунные процессы).

Иммунодепрессанты – средства, подавляющие иммунный ответ (лекарственные препараты, обладающие иммунотропностью или неспецифического действия и другие различные агенты биологической или химической природы, угнетающие иммунные процессы).

Для того чтобы тот или иной лекарственный препарат мог быть отнесен к группе иммуномодуляторов должна быть доказана его способность изменять иммунологическую реактивность в зависимости от ее исходного состояния, т.е. способность повышать или понижать соответственно пониженные или повышенные (т.е.патологически измененные) показатели иммунитета.

Для этого исследуемый препарат должен пройти доклинические испытания, проведенные в соответствии с Методическими рекомендациями, утвержденными Фармакологическим государственным комитетом при Минздраве РФ от 10.12.1998. В результате этих испытаний должно быть доказано его иммуномодулирующее влияние на компоненты иммунной системы: фагоцитоз, систему комплемента, гуморальный иммунитет, клеточный иммунитет, систему цитокинов.

Далее исследуемый препарат должен пройти клинические испытания в соответствии с принципами GCP, в результате которых на основании двойного слепого рандамизированного исследования будет доказана его клиническая и иммунологическая эффективность. В конечном итоге препарат регистрируется ФГК Минздрава России как иммуномодулятор и выдается разрешение на его широкое медицинское применение и промышленное производство.

Только тот препарат, который прошел доклинические и клинические испытания по описанным выше правилам, отвечает требованиям, предъявляемым к иммуномодулирующим препаратам и лекарственным средствам – иммуномодуляторам. Как известно, существует 3 основные группы заболеваний иммунной системы: иммунодефициты, аллергические и аутоиммунные процессы. Рассмотрим в каждой из этих групп принципы применения иммуномодулирующей терапии.

Аллергические заболевания. При аллергических заболеваниях использование иммуномодуляторов является целесообразным в тех случаях, когда эти заболевания осложнены какими-либо проявлениями вторичной иммунологической недостаточности: например, атопический дерматит с пиодермией, бронхиальная астма с явлениями хронического гнойно-обструктивного бронхита, рецидивирующей герпетической или цитомегаловирусной инфекции и т.д.

Как видно из приведенных примеров, в этих случаях эффект иммуномодуляторов направлен на ликвидацию у больного с аллергическим процессом, инфекционного очага. В ряде случаев это может существенно улучшить клиническую картину основного заболевания. Например, применение иммуномодулирующей терапии у больных с бронхиальной астмой может удлинять продолжительность ремиссии до 1-го года. Однако во всех этих случаях иммуномодулирующая терапия не направлена на основную причину заболевания, т.е. не является этиотропной.

Как известно, при аллергических заболеваниях происходит активация Th2-клеток и повышена продукция цитокинов: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13. ИЛ-5 способствует созреванию эозинофилов и их активации. ИЛ-4/ИЛ-13 индуцируют В-клетки к синтезу IgE. Следовательно, с иммунологических позиций причиной аллергического процесса, если не главной, то очень существенной, является повышенная активность Th2-клеток.

Отсюда, становится очевидным, что одним из направлений в иммуномодулирующей терапии этих процессов является применение препаратов, снижающих активность Th2- и повышающих активность Th1-клеток, т.е. иммуномодуляторов. Однако, в настоящее время не существует иммунокорректоров с доказанной селективной способностью изменять баланс Th1/Th2-клеток в указанном направлении и разрешенных к медицинскому применению при аллергиях.

Разработка и внедрение в практику лечения и профилактики аллергических процессов иммунокорректоров, обладающих способностью избирательно понижать синтез и секрецию цитокинов Th2-клетками является актуальной задачей клинической аллергологии и иммунологии.

Аутоиммунные заболевания. При аутоиммунных заболеваниях в настоящее время достаточно широко применяются иммунодепрессанты, направленные на подавление остроты воспалительного процесса. Их применение, как правило, дает быстрый и хороший клинический эффект. Тем не менее такое лечение, вероятно, нельзя считать этиотропным, так как оно направлено на симптоматику, а не на причину заболевания.

Так, применение гормональных препаратов при рассеянном склерозе, являющимся Th1-опосредованным заболеванием, дает хороший клинический эффект, но не удлиняет продолжительности ремиссии – этого важного показателя эффективности терапии. Более того лечение больных с рассеянным склерозом аналогом адренокортикотропного гормона – синактеном депо, понижает число ИЛ-4-содержащих клеток, не оказывая влияния на продукцию g -интерферона, являющегося, наряду с ФНО-a , главным повреждающим агентом при этом заболевании.

В основе этиопатогенеза многих аутоиммунных заболеваний также, как и аллергических процессов, лежит дисбаланс Th1/Th1-клеток. При рассеянном склерозе, ревматоидном артрите, аутоиммунных тиреоидитах и т.д. наблюдается повышенная активность Th1-, при системной красной волчане, аутоиммунных васкулитах, некоторых видах анемий – Th2-клеток. Учитывая эти данные, является очевидным, что иммуномодулирующая терапия при аутоиммунных заболевания должна включать препараты, понижающих активность Th1- и повышающих активность Th2-клеток.

Однако, за немногими исключениями, мы не имеем препаратов, разрешенных к медицинскому применению при аутоиммунных заболеваниях и обладающих способностью изменять баланс Th1/Th2-клеток в указанном направлении. Поэтому в настоящее время основанием для применения иммуномодуляторов при аутоиммунных процессах, как и при аллергии, являются инфекционные процессы, осложняющие течение основного заболевания.

Разработка этиотропных иммуномодулирующих препаратов для лечения и профилактики аутоиммунных процессов является очень актуальной задачей современной медицины. Исследования в этом направлении ведутся весьма интенсивно. Обнадеживающими являются результаты лечения некоторых аутоиммунных заболеваний с помощью рекомбинантных препаратов цитокинов и их рецепторов.

Эффективным оказалось применение при рассеянном склерозе и красном плоском лишае препарата b -интерферона, обладающего способностью снижать продукцию g -интерферона и ФНО-a; противовоспалительного цитокина ИЛ-10 – при псориазе, являющегося также, как и два предыдущих заболевания Th1-опосредованным процессом; растворимого рецептора ФНО-a , подавляющего функциональную активность Th1-клеток, – при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите, модели рассеянного склероза.

Разрабатываются лекарственные средства химического происхождения – линомид, синтетический кополимер из аминокислот и др., обладающие способностью изменять в организме баланс Th1/Th2-клеток и, следовательно, перспективные к применению при аутоиммунных процессах.

Иммунодефициты. Повышенная инфекционная заболеваемость является главным проявлением как первичных, так и вторичных иммунодефицитов. Возникает вопрос, целесообразно ли применение иммуномодулирующих препаратов при первичных иммунодефицитах, в основе которых лежит генетический дефект?

Естественно, что с помощью этих препаратов исправить генетический дефект является невозможным. Но антиинфекционная защита является многокомпонентной и можно ожидать, что при некотором повышении с помощью иммуномодуляторов функциональной активности нормально работающего компонента иммунной системы будет скомпенсирована, хотя бы частично “плохая работа” дефектного компонента.

Некоторое улучшение клинического состояния и показателей иммунного статуса наблюдается у больных с пониженным уровнем всех классов иммуноглобулинов (общая вариабельная иммунологическая недостаточность) при лечении их иммуномодулирующими препаратами, активирующих фагоцитоз, в частности, полиоксидония. Поэтому хорошо продуманное применение иммуномодулирующей терапии у больных с первичными иммунодефицитами может дать хороший клинический результат.

Главной мишенью применения иммуномодулирующих препаратов являются вторичные иммунодефициты, которые проявляются в частных, рецидивирующих, трудно поддающихся лечению инфекционно-воспалительных заболеваниях различных локализаций. В основе любого хронического инфекционно-воспалительного процесса лежат те или иные изменения в иммунной системе, которые и являются одной из причин существования этого процесса. Исследование параметров иммунной системы может не всегда выявить эти изменения.

Поэтому при наличии в организме хронического инфекционно-воспалительного процесса можно назначать больному иммуномодулирующие препараты, даже в том случае, если иммунодиагностическое исследование не выявит существенных отклонений в иммунном статусе. Для того, чтобы разобрать, какие иммуномодулирующие препараты целесообразно использовать у больных с хроническими инфекциями следует напомнить основные принципы антиинфекционной защиты.

При проникновении микроба в макроорганизм первой клеткой, которая вступает в борьбу с ним, является тканевой макрофаг. Он поглощает и переваривает микробы, представляя их антигенные пептиды Т- и В-клеткам и инициируя тем самым развитие клеточного и гуморального ответа.

При этом макрофаг выделяет цитокины, которые активируют факторы неспецифической резистентности: нейтрофилы, моноциты/макрофаги, NK-клетки, и действуют на Т- и В-лимфоциты, способствуя развитию специфического иммунитета. Таким образом, макрофаги, а также и другие антиген-представляющие клетки, являются первыми клетками, инициирующими развитие неспецифической резистентности и специфического иммунитета.

По механизму действия Hadden разделил иммуномодулирующие препараты с преимущественным эффектом на моноциты/макрофаги, В-, Т- и NK-клетки. В свете представленных данных о противоинфекционной защите рассмотрим механизм действия на иммунитет некоторых отечественных иммуномодуляторов.

Как правило, мишенями для препаратов микробного происхождения (продигиозан, пирогенал, рибомунил, ликопид и др.) являются фагоциты: нейтрофилы и макрофаги. На фагоцитарное звено иммунитета действует и полимерный иммуномодулятор полиоксидоний. Разберем основные изменения в иммунной системе, вызываемые этим иммуномодулятором.

Характерной чертой его действия является то, что он активирует все факторы естественной резистентности: клетки моноцитарно-макрофагальной системы, нейтрофилы и NK-клетки, вызывая повышение их функциональной активности при исходно сниженных показателях. Активация макрофагов ведет к усилению синтеза практически всех цитокинов, вырабатываемых этими клетками.

Следствием этого является усиление функциональной активности факторов как клеточного, так и гуморального иммунитета. В конечном итоге под влиянием полиоксидония в движение приходит вся иммунная система организма и это движение соответствует естественному ходу активации иммунитета, наблюдаемого при развитии любого иммунного ответа. Условно этот тип изменений в иммунной системе под влиянием иммуномодулирующих препаратов назван центростремительным, т.е. от центра к периферии.

Основными мишенями для действия препаратов тимического происхождения являются Т-лимфоциты. По аналогии с полиоксидонием разберем основные изменения иммунной системы, вызываемые имунофаном, препаратом последнего поколения из этой группы. Этот иммуномодулятор активирует пролиферацию и дифференцировку Т-клеток путем усиления продукции ИЛ-2 и его рецепции чувствительными клетками.

Кроме того, имунофан оказывает иммуномодулирующий эффект на синтез ФНО-a . Как ИЛ-2, так и ФНО обладают плейотропным действием на различные компоненты иммунной системы, вызывая, в конечном итоге, изменения их функциональной активности, вероятно, и клеток моноцитарно-макрофагальной системы. Условно этот тип изменений в иммунной системы назван центробежным, т.е. от периферии к центру. Некоторые иммуномодулятoры, например, миелопид, обладают способностью активировать иммунную систему в обеих направлениях.

Этот препарат состоит из ряда миелопептидов (МП). Компонент МП-1 действует преимущественно на Т-клетки, компонент МП-3 – на макрофаги, усиливая у них цитотоксичность, экспрессию HLA-DR-антигенов и способность представлять антигенные пептиды. В данной работе мы не ставили цели анализировать все существующие иммуномодуляторы и иммуностимуляторы. Более полную информацию о них можно получить в обзорах отечественных и зарубежных авторов.

Иммунная система “работает” по системе сообщающихся весов, т.е. наличие груза на одной из чашек приводит в движение всю систему. Поэтому вне зависимости от исходной направленности под влиянием иммуномодулятора в конечном итоге в той или иной степени изменяется функциональная активность всей иммунной системы в целом. Иммуномодулятор может обладать избирательным эффектом на соответствующий компонент иммунитета, но конечный эффект его воздействия на иммунную систему всегда будет многогранным.

Это связано с тем, что главными регуляторами иммунитета, опосредующими действие на иммунную систему как специфических, так и неспецифических стимулов, являются цитокины, а они обладают множественными и разнообразными эффектами на иммунную систему. В настоящее время не выявлено цитокинов со строго специфическим действием. Такие особенности функционирования иммунной системы делают практически невозможным существование иммуномодулятора с абсолютно селективным конечным эффектом на иммунитет. Это положение позволяет нам сформулировать следующий принцип:

Любой препарат, избирательно действующий на соответствующий компонент иммунитета, помимо эффекта на этот компонент, будет оказывать и общее неспецифическое воздействие на всю иммунную систему в целом. Это положение о действии иммуномодуляторов на иммунитет не должно казаться удивительным, так как оно соответствует общему принципу работы иммунной системы: любой антиген, селективно взаимодействуя со “своим” клоном клеток и вызывая развитие специфического иммунного ответа, всегда оказывает и сильное неспецифическое воздействие на иммунитет.

Возникает вопрос, какой вид иммуномодулятора наиболее целесообразно выбрать для лечения и профилактики вторичных иммунодефицитов? Мы только что рассмотрели два типа изменений иммунной системы под их влиянием: центростремительный и центробежный. Большая клиническая практика показывает, что оба вида активации иммунитета могут с успехом применяться в комплексном лечении больных с вторичными иммунодефицитами.

Особенно наглядным примером является применение иммуномодуляторов при хирургических инфекциях, при которых были испытаны практически все имеющиеся на вооружении врачей препараты и все они показали хороший клинический эффект. Мы полагаем, что при активации противоинфекционного иммунитета наиболее целесообразным является применение иммуномодуляторов, воздействующих на клетки моноцитарно-макрофагальной системы, т.е. вызывающих центростремительную активацию иммунитета, соответствующую естественному ходу развития иммунного ответа.

Кроме того, элиминация большинства патогенных микробов из макроорганизма осуществляется в конечном итоге с помощью клеток фагоцитарной системы. Препаратом первого выбора при лечении хронических инфекций является полиоксидоний. Нами установлено, что он является истинным иммуномодулятором. Так, при взаимодействии с моноцитами периферической крови человека он активирует синтез ФНО только у людей с исходно низкими или средними уровнями его продукции.

У лиц с исходно высокими уровнями полиоксидоний не оказывает влияния или несколько понижает продукцию этого цитокина. Такие свойства полиоксидония исключают минимальную возможность гиперактивации иммунной системы под его влиянием, что является важным условием применения любого иммунотропного препарата. Серьезным преимуществом полиоксидония по сравнению с другими препаратами являются его детоксицирующие, антиоксидантные и мембраностабилизирующие свойства, что делает его идеальным препаратом для лечения и профилактики хронических инфекционных процессов.

Указанные свойства полиоксидония и других препаратов с преимущественным эффектом на клетки фагоцитарной системы определяют в известной степени и тактику их применения для лечения хронических инфекционно-воспалительных процессов. Как правило, при этих процессах в зависимости от вида возбудителя врач назначает антибиотики, противогрибковые, противовирусные средства или другие химиотерапевтические препараты.

Мы считаем, что во всех случаях, когда врач назначает противомикробные средства при явлениях вторичной иммунологической недостаточности, следует назначать и иммуномодулирующую терапию, вне зависимости от того, выявлены или нет изменения в иммунном статусе у данного больного. При лечении таких процессов иммуномодуляторы применяются в основном в комплексном лечении совместно с этиотропными химиотерапевтическими средствами. Таким образом, основным критерием для назначения иммуномодулятора с преимущественным эффектом на фагоцитарную систему является наличие хронического инфекционно-воспалительного процесса.

Возникает вопрос, как применять иммуномодуляторы в комплексном лечении хронических инфекций. Мы считаем, что иммуномодуляторы типа полиоксидония следует назначать не после и не перед приемом антибиотиков или противовирусных препаратов, а одновременно. В этом случае по возбудителю наносится “двойной” удар: антибиотик или другое химиотерапевтическое средство понижает функциональную активность микроба, а иммуномодулятор повышает функциональную активность фагоцитарных клеток, за счет чего достигается более эффективная элиминация возбудителя из организма.

Следует избегать расхожего утверждения о негативном эффекте всех антибиотиков на иммунную систему. В настоящее время на воружении у врачей имеется ряд антибиотиков, оказывающих не ингибирующий, а стимулирующий эффект на иммунитет. При прочих равных условиях врач должен отдавать предпочтение последним.

Отдельным является вопрос о применении иммуномодуляторов при острых бактериальных и вирусных инфекциях. Как правило, их назначение не рекомендуется при острых процессах, так как это может утяжелить их течение. Например, при вирусной инфекции активация Т-киллеров может вызвать фатальный конец за счет массивного разрушения тканей, инфицированных вирусом.

Это, вероятно, нужно иметь в виду при назначении тимических препаратов, а также препаратов бактериального происхождения, являющихся мощными индукторами провоспалительных цитокинов. Исключением из этого правила, является полиоксидоний. Клиническая практика показывает эффективность и безопасность его применения и при острых инфекциях.

Это, как уже указывалось, связано с его выраженным иммуномодулирующим, детоксицирующим и антиоксидантным эффектами. Мы полагаем, что не только полиоксидоний, но и другие препараты, действующие преимущественно на фагоцитоз, могут применяться в комплексном лечении острых инфекций. Но в этом случае должно быть четко доказано, что данный препарат действительно обладает иммуномодулирующими, антиоксидантными и детоксицирующими свойствами.

Последним в данном обзоре является вопрос о возможности проведения иммуномодуляции или иммунокоррекции в виде монотерапии. Как только что указывалось, иммуномодуляторы применяются в основном в комплексной терапии, однако, как и в любом виде терапии, возможны исключения. Петровым Р.В. было впервые сформулировано понятие иммунореабилитация, под которой понимается комплекс медикаментозных и немедикаментозных лечебных мероприятий, направленных на восстановление функциональной активности иммунной системы и здоровья человека.

Мы полагаем, что при иммунореабилитационных мероприятиях иммуномодуляторы могут применяться и виде монотерапии и в комплексе с различными общеукрепляющими средствами. Это оправдано у:

 - людей с неполным выздоровлением (наличие бронхита, ларингита, трахеита и др.) после перенесенного острого инфекционного заболевания;
 - часто и длительно болеющих людей, перед началом осенне-зимнего сезона, особенно в экологически неблагоприятных регионах;
 - онкологических больных для улучшения качества жизни.

Наш опыт применения иммуномодулятров в группе часто и длительно болеющих рабочих металлургического комбината г. Н.Тагил, являющегося одним из самых экологически неблагоприятных регионов России, позволил существенно снизить у этих рабочих частоту острых респираторных заболеваний. Мы считаем, что разработка методов оздоровления населения с помощью иммуномодулирующей терапии является важной социальной задачей народного здравоохранения.

Другим направлением применения иммуномодуляторов в виде монотерапии является иммунореабилитация онкологических больных. Oпыт применения иммуномодулятора полиоксидония показал, возможность существенного улучшения качества жизни таких больных за счет иммуностимулирующих, антиоксидантных и детоксицирующих свойств этого препарата. Мы считаем, что применение иммуномодуляторов в комплексном лечении онкологических больных является перспективным направлением клинической иммунологии и онкологии.

В заключение целесообразно сформулировать некоторые общие принципы применения иммуномодуляторов у больных с недостаточностью антиинфекционной защиты:

1. Иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии одновременно с антибиотиками, противогрибковыми, противопротозойными или противовирусными средствами.

2. Целесообразным является раннее назначение иммуномодуляторов, с первого дня применения химиотерапевтического этиотропного средства.

3. Иммуномодуляторы, действующие на фагоцитарное звено иммунитета, можно назначать больным как с выявленными, так и с невыявленными нарушениями иммунного статуса, т.е. основанием для назначения препарата является клиническая картина.

4. При наличии в данном лечебно-профилактическом учреждении соответствующей материально-технической базы применение иммуномодуляторов целесообразно проводить на фоне иммунологического мониторинга. Этот мониторинг следует проводить вне зависимости от выявленных или нет исходных изменений в иммунной системе.

5. Иммуномодуляторы можно применять в виде монотерапии при проведении иммунореабилитационных мероприятий, в частности при неполном выздоровлении после перенесенного острого инфекционного заболевания.

6. Наличие понижения какого-либо параметра иммунитета, выявленного при иммунодиагностическом исследовании у практически здорового человека, не обязательно является основанием для назначения ему иммуномодулирующей терапии. Такие люди должны находится на учете в соответствующем лечебно-профилактическом учреждении и составлять группу наблюдения по иммунному статусу.

Мы надеемся, что приведенные данные по принципам иммуномодулирующей терапии помогут практическим врачам в их лечебно-профилактической работе. Разумеется, представленные материалы не являются директивными. Главным является накопление фактического материала и обмен как положительным, так и отрицательным опытом по применению иммуномодулирующей терапии в лечении больных с заболеваниями иммунной системы.

Редколлегия журнала заинтересована в анализе и публикации данных по применению иммуномодуляторов и будет признательна за присылку новых результатов об эффективности их применения в клинической практике. Авторы данной статьи будут также признательны читателям за критические замечания и деловые пожелания по классификации иммуномодуляторов и принципах их применения.