Применение агонистов гонадолиберина в клинике бесплодия

Гормональная терапия широко используется в гинекологической практике, и, в частности, в репродуктивной медицине. Наряду с разнообразными препаратами половых и гонадотропных гормонов, в последние десятилетия все большее клиническое применение находят лекарственные средства, обладающие антигормональными свойствами, среди которых особое место занимают аналоги гонадолиберина.

В 1991 г. Schally и Guillemin установили структуру природного гонадотропин–рилизинг гормона (Гн–РГ) гипоталамуса, что позволило синтезироватть большое количество его аналогов, обладающих более высокой биологической активностью по сравнению с нативным гонадолиберином. После связывания Гн–РГ с гипофизарными рецепторами происходит интенсивное высвобождение лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов гипофиза, а затем и эстрогенов яичника. Этот процесс носит название фазы активации.

Продолжительное воздействие агониста Гн–РГ на гипофиз в течение нескольких дней приводит к истощению рецепторного аппарата, утрате чувствительности гонадотропных клеток. Наступает фаза десенситизации, характеризующаяся быстрым уменьшением секреции гонадотропных гормонов и эстрадиола. В этом состоянии гонадотропные клетки могут оставаться до тех пор, пока продолжается непрерывное воздействие агониста Гн–РГ на гипофиз.

Таким образом, агонисты гонадолиберина позволяют осуществить достаточно быстрое и эффективное воздействие на гипоталамо–гипофизарно–яичниковую ось на наиболее высоком уровне ее регуляции. Кроме того, двухфазность механизма их действия позволяет использовать два противоположных терапевтических эффекта на репродуктивную систему – стимулирующий при кратковременном режиме введения и подавляющий – при длительном.

Стимулирующее воздействие гонадолиберина, вызывающее выброс гонадотропинов, а также краткосрочная блокада гипоталамо–гипофизарной системы в течение 1–2 менструальных циклов нашли широкое применение в циклах индукции овуляции и программах ЭКО. В то же время накоплен большой опыт назначения длительных курсов агонистов Гн–РГ при таких гормонально–зависимыхзаболеваниях, как миома матки и эндометриоз. Одним из препаратов группы синтетических агонистов Гн–РГ является Декапептил (трипторелин), представленный компанией «Ферринг« (Германия).

Активной молекулой препарата Декапептил является трипторелин – полипептид, по своей структуре очень схожий с природным гонадолиберином. Единственное отличие – замена в трипторелине аминокислоты L–глицина в шестой позиции на D–триптофан. Связывание Гн–РГ–рецепторов происходит в течение 24 часов после введения препарата Декапептил. В первые 4 часа после одной инъекции препарата наблюдается повышение концентрации гонадотропинов и эстрадиола в плазме крови, десеситизация гипофиза начинается к концу первых суток, полная блокада гипофиза достигается к концу второй недели введения препарата.

Параллельно снижению концентрации ЛГ происходит уменьшение уровней андрогенов и пролактина. Концентрация эстрадиола падает ниже менопаузального уровня в течение 1–3 недель, что, с одной стороны, обеспечивает терапевтический эффект, а с другой – спектр побочных действий, одинаковый для всех агонистов Гн–РГ. Декапептил производится в виде 2–х инъекционных форм для в/м и подкожного введения: ежедневная и депо формы. Инъекционные формы имеют преимущество перед интраназальными, так как при применении последних всасываемость препарата более низкая, введение их затруднительно при простудных заболеваниях.

Депо–форма в концентрации 3,75 мг вводится однократно каждые 4 недели и обеспечивает постепенное непрерывное поступление необходимой концентрации препарата. Выпускается в виде готового к применению набора. Она очень удобна для проведения длительной терапии (например, при лечении эндометриоза и миомы матки).

Кроме того, Декапептил в отличие от некоторых других агонистов Гн–РГ выпускается также в виде форм для ежедневного введения (дейли–формы) в концентрациях 0,1 мг и 0,5 мг, что позволяет использовать его не только в режиме длительной терапии, но и в циклах индукции овуляции и программах ЭКО, где применение пролонгированных форм нежелательно из–за невозможности прекращения действия препарата послезавершения стимуляции.

Клиническое применение агонистов Гн–РГ при эндометриозе

Эндометриоз встречается у 10–15% женщин репродуктивного возраста и является одной из наиболее частых причин бесплодия (25–40%). Патогенез бесплодия при эндометриозе до конца не изучен, однако многие исследователи отмечают нарушения овуляции, неполноценность функции желтого тела, ЛЮФ–синдром, нарушения имплантации. Наряду с бесплодием для эндометриоза характерны такие симптомы, как абдоминальные боли, дисменорея, менометроррагия, в тяжелых случаях – нарушение функции кишечника и мочевого пузыря.

Поэтому необходимо проводить эффективное лечение эндометриоза даже при легкой или умеренной степени его распространения и при бессимптомном течении. Эндометриоз является гормонально–зависимым заболеванием, одним из возможных механизмов его возникновения является рефлюкс менструальной крови в брюшную полость. Как и ткань эндометрия, эндометриоидные гетеротопии реагируют на колебания овариальных гормонов в течение менструального цикла.

Поэтому патогенетической основой гормональной терапии эндометриоза является временное угнетение циклической функции яичников, уменьшение секреции эстрадиола, что приводит к регрессу очагов эндометриоза. С целью консервативного лечения эндометриоза применялись различные группы гормональных препаратов – комбинированные оральные контрацептивы, гестагены, антигонадотропные препараты.

Наибольшая клиническая эффективность была достигнута при использовании антигонадотропинов: даназола и гестринона в непрерывном режиме в течение 6 месяцев. Однако указанные препараты, являясь производными андрогенов, наряду с гипоэстрогеновым эффектом (приливы, сухость слизистых, эмоциональная лабильность) имеют ряд выраженных побочных «андрогенных» действий – увеличение массы тела, задержка жидкости, появление акне, рост волос на лице, изменение тембра голоса, уменьшение молочных желез.

Этот факт ограничивает применение указанных препаратов в клинической практике. Поэтому в настоящее время наиболее оптимальным для гормональной терапии эндометриозаявляется применение агонистов гонадолиберина. Декапептил–депо в дозе 3,75 мг назначают обычно с 1–5 день цикла в/м или подкожно каждые 28 дней в течение 3–6 месяцев. Подавление менструальной функции у всех больных происходит на 2–м месяце лечения. Субъективное улучшение: уменьшение болей, дисменореи отмечается у большинства женщин уже к концу 1–го месяца лечения.

У 56% пациенток ремиссия сохраняется в течение 7–37 месяцев после последней инъекции препарата. Побочные действия в виде приливов, сухости влагалища, раздражительности, снижении либидо наблюдаются у 6–11% больных и проходят после отмены препарата. Менструальная функция восстанавливается у 97% больных через месяц после окончания 3–х месячного курса лечения и в течение 1–3 месяцев после 6 месяцев введения препарата. При распространенных формах эндометриоза, наличии эндометриоидных кист в яичниках более 1 см проводится поэтапное сочетанное оперативного и консервативного лечения.

На первом этапе производится лапароскопия, коагуляция эндометриоидных гетеротопий, энуклеация кист яичников. На втором этапе применяется указанная гормональная терапия агонистами Гн–РГ. Отношение к гормональной терапии, предваряющей хирургическое лечение, неоднозначно. С одной стороны, атрофические изменения в очагах эндометриоза уменьшают их размеры и облегчают удаление. Однако при этом затрудняется визуализация мелких очагов, что часто приводит к неполному удалению субстрата и рецидиву заболевания. Поэтому оптимальным является проведение гормональной терапии в послеоперационном периоде.

Контрольная лапароскопия, произведенная по окончании введения депо–препарата Декапептил, показывает улучшение объективной симптоматики – уменьшение распространенности эндометриоза и спаечного процесса. Так, отмечено уменьшение на 50% эндометриоидных очагов после 3–х месяцев лечения депо–Декапептилом. У 44% женщин, страдавших бесплодием на фоне эндометриоза, наступила беременность.

Результаты многих исследований свидетельствуют, что эффективность сочетанной терапии эндометриоза определяется степенью распространения эндометриоза. Кроме того, лучшие результаты были получены в тех случаях, когда гормональная терапия начиналась в раннем послеоперационом периоде. Курс консервативного лечения не должен быть меньше 3 месяцев; более длительное использование препарата определяется степенью распространения эндометриоза, возрастом женщины, конкретной клинической ситуацией.

Таким образом, преимуществами применения агонистов Гн–РГ при лечении эндометриоза являются: – ослабление болевого синдрома, уменьшение дисменореи, меноррагии; – уменьшение распространенности гетеротопий и спаечного процесса; – эффективность, сравнимая с даназолом при значительно лучшей переносимости; – нормализация функции репродуктивной системы и возможность наступления беременности после отмены терапии; – профилактика послеоперационных рецидивов.

Клиническое применение агонистов Гн–РГ при миоме матки

Проблема лечения больных с миомой матки продолжает оставаться актуальной в современной гинекологии ввиду высокой частоты этой патологии (20–30%) и отрицательного влияния на репродуктивную систему и общее состояние здоровья женщины. В настоящее время отмечается «омоложение» этого заболевания; кроме того, в последние десятилетия женщины по ряду социальных мотивов откладывают деторождение на более поздний этап репродуктивного периода.

Это приводит к тому, что все большее количество женщин имеет миому матки ко времени попыток реализации детородной функции, в связи с чем важное значение имеет сохранение репродуктивной функции у женщин с миомой макти. Основным методом лечения этого заболевания являются органосохраняющие лапароскопические операции. При этом основной целью ставится не просто сохранение органа, но и возможность сохранения и восстановления детородной функции женщины, что представляет значительные сложности при крупных размерах и большом количестве миоматозных узлов.

Использование адъювантной гормональной терапии перед органосохраняющими операциями частично снижает травматичность оперативного вмешательства и, следовательно, риск развития спаечного процесса и рецидивирования опухоли. Решение этих проблем облегчает в дальнейшем проведение коррекции нарушений генеративной функции. Консервативное лечение миомы матки в настоящее время основывается на воспроизведении медикаментозной псевдоменопаузы и гипоэстрогении, что достигается благодаря применению агонистов Гн–РГ. Декапептил–депо 3,75 мг вводится на 1–5–й день цикла, каждые 28 дней в течение 3–6 месяцев.

После 4–х месяцев терапии объем матки уменьшается на 55%, а миоматозных узлов – на 70%. Объем кровопотери во время последующей миомэктомии снижается на 67%. Применение агонистов Гн–РГ в пременопаузальном возрасте позволяет избежать гистерэктомии у 50% женщин или произвести более безопасную влагалищную гистерэктомию. Таким образом, проведение предоперационной подготовки агонистами Гн–РГ позволяет: – уменьшить объем опухоли и размеры матки; – уменьшить симптомы основного заболевания; – отсрочить операцию; – избежать экстренной операции; – улучшить технические условия для проведения операции; – снизить кровопотерю во время операции.

Применение агонистов Гн–РГ в протоколах индукции овуляции и суперовуляции

Агонисты Гн–РГ в сочетании с гонадотропинами начали использоваться для стимуляции овуляции и суперовуляции с середины 80–х годов XX века. Включение их в программы ВРТ позволяет управлять фолликулогенезом, эффективно предотвращать возникновение преждевременных пиков ЛГ, лютеинизацию и преждевременную овуляцию, что значительно улучшает результаты лечения.

Патогенетически обоснованным является также применение агонистов Гн–РГ при подготовке к индукции овуляции в циклах естественной фертильности при бесплодии, обусловленном синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), характеризующимся наличием высоких базальных уровней ЛГ, что препятствует адекватному фолликулогенезу. Двухфазный механизм действия агонистов Гн–Рг позволяет использовать две принципиальные схемы стимуляции – «длинную» и «короткую» в различных модификациях.

При «длинных» схемах введения агонистов Гн–РГ обязательно достигается фаза десенситизации гипофиза перед началом стимуляции гонадотропинами, благодаря чему предотвращается преждевременный выброс ЛГ. Длительность введения агонистов определяется индивидуально, в зависимости от клинико–гормональных особенностей пациенток. Так, при СПКЯ с базальными уровнями ЛГ более 20 МЕ требуется 1–3 месяца подготовки для достижения стойкого подавления собственной гонадотропной активности.

Критерием адекватной десенситизации гипоталамо–гипофизарной системы является снижение уровня эстрадиола менее 100 пмоль/л, после чего можно приступать к стимуляции гонадотропинами на фоне продолжающегося введения агонистов. В «длинных» схемах возможно использование как депо–форм агонистов, так и форм для ежедневного введения, однако последние предпочтительны вследствие возможности коррекции дозы и режима введения препарата. Наиболее часто в программах ВРТ применяется «длинная» схема с ежедневным введением препарата Декапептил 0,1 мг с 21 дня цикла, предшествующего стимуляции.

Стимуляцию менопаузальными или рекомбинантными гонадотропинами начинают со 2 дня цикла одновременно с продолжающимся введением препарата Декапептил 0,1 мг до момента назначения овуляторной дозы хорионического гонадотропина. «Короткая» схема стимуляции основана на использовании стимулирующего эффекта агониста Гн–РГ, так как введение гонадотропинов совпадает с фазой активации гипофиза. При этом происходит наложение действия агониста и гонадотропина, что способствует росту большего числа фолликулов.

Поэтому «короткие» схемы используются у женщин со слабым ответом на стимуляцию и в старшей возрастной группе. Введение препарата Декапептил 0,1–0,5 мг начинают со 2 дня цикла ежедневно, через 1–3 дня одновременно назначают гонадотропины до момента введения овуляторной дозы хорионического гонадотропина. Включение агонистов Гн–РГ в циклы стимуляции у пациенток с СПКЯ, а также в программы ВРТ позволяет: – получить большее число ооцитов; – избежать преждевременной лютеинизации преовуляторных фолликулов; – добиться синхронизации роста и созревания фолликулов; – повысить частоту наступления беременности в 2 раза.

Таким образом, внедрение агонистов гонадолиберина в клиническую практику радикальным образом изменило подходы к лечению таких заболеваний, как эндометриоз и миома матки, значительно расширило возможности восстановления естественной фертильности и эффективность вспомогательных репродуктивных технологий.