Медикаментозное лечение женского бесплодия

Прошедшее столетие ознаменовано значительными достижениями в области диагностики и лечения женского бесплодия, и на рубеже веков можно с уверенностью сказать о принципиальном решении этой проблемы на имеющемся уровне наших знаний.

Это стало возможным благодаря фундаментальным исследованиям, позволившим расшифровать основные механизмы регуляции и деятельности репродуктивной системы женщин в норме и при различных формах ее нарушений; успехам эндокскопической хирургии, позволяющей достоверно диагностировать состояние органов малого таза и корригировать их патологические изменения; появлению методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), дающих возможность проводить оплодотворение in vitro.

В связи с вышесказанным можно выделить основные способы лечения бесплодия: медикаментозная терапия, оперативная эндоскопия и методы ВРТ. Причем в клинической практике все указанные методы применяются, как правило, в сочетании. Медикаментозные средства: антибиотики, иммунокорректоры, противовирусные и, конечно, гормональные препараты могут использоваться при всех формах бесплодия как в комплексе с оперативным методом (например, при трубно-перитонеальном факторе, эндометриозе), так и в виде самостоятельного лечения.

Так, при эндокринном бесплодии, обусловленном функциональными нарушениями репродуктивной системы, медикаментозное, гормональное, лечение является патогенетически обоснованным методом восстановления фертильности. В структуре бесплодного брака эндокринное женское бесплодие занимает значительную часть – около 30-40% — и характеризуется полиморфностью клинических и лабораторных проявлений. Однако существует один признак, объединяющий все формы эндокринного бесплодия, – это ановуляция.

Механизм формирования ановуляции един – нарушение реализации связей в системе гипоталамус-гипофиз-яичники, а причинами ее являются повреждения на различных уровнях репродуктивной системы и нарушения функции других эндокринных желез. Таким образом, принцип лечения эндокринного женского бесплодия заключается в обеспечении процесса овуляции. С этой целью используются гормональные препараты, причем, как показывает клинический опыт, одни из них следует рассматривать как средства для осуществления подготовительного этапа, другие являются непосредственно индукторами овуляции.

I. Препараты, использующиеся на подготовительном этапе.

Эстрогены: микрофоллин в таблетках 0,05 мг, активное вещество – этинилэстрадиол; прогинова 21 в таблетках 0,002 г, активное вещество – эстрадиолвалерат; эстрофем в таблетках 0,002 г, активное вещество – эстрадиол. Последние два препарата содержат натуральные эстрогены, в связи с чем использование их предпочтительно.

Гестагены: прогестерон в ампулах - 1% или 2,5% масляный раствор (10 или 25 мг); норколут в таблетках 0,005 г, активное вещество – норэтистерон; примолют-нор в таблетках 0,005 и 0,01 г; активное вещество – норэтистерон; дуфастон в таблетках 0,005 и 0,01 г, активное вещество — дидрогестерон. Норколут и примолют-нор, содержащие норэтистерон, обладают рядом побочных эффектов, в связи с чем предпочтительны препараты прогестерона.

Эстрогены используются в суточной дозе 1-2 таблетки в течение 15 дней, гестагены – в дозе 5-10 мг в день с 16-го дня в течение 10 дней в качестве циклической гормонотерапии (ЦГТ) 2-4 месяца при эстрогендефицитных состояниях (гипоталамо-гипофизарная недостаточность, яичниковая недостаточность) перед проведением лечебных циклов, направленных на достижение фертильности. Целью ЦГТ является насыщение организма половыми гормонами, формирование рецепторного аппарата в органах-мишенях, трансформация эндометрия.

Гестагены могут также использоваться самостоятельно для обеспечения секреторной трансформации эндометрия перед индукцией овуляции при состояниях, характеризующихся относительной гиперэстрогенией (гипоталамо-гипофизарная дисфункция). Комбинированные эстроген-гестагенные препараты (оральные контрацептивы) при женском бесплодии могут выполнять двойную роль.

Во-первых, они применяются как непосредственный метод восстановления фертильности, основанный на так называемом rebaund-эффекте – блокировании гипоталамо-гипофизарно-яичниковых связей (при их приеме) с последующей нормализацией нарушенных взаимоотношений (после отмены). Такой метод лечения бесплодия может быть применен у молодых, ранее не леченных женщин с олигоменореей и ановуляцией, обусловленной гипоталамо-гиподифизарной дисфункцией (ГГД), однако эффективность его не высока — 15-18%.

Чаще оральные контрацептивы (ОК) используются в качестве заместительной гормонотерапии (ЗГТ) на подготовительном этапе при гипотано-гипофизарной недостаточности (ГГН) и яичниковой недостаточности или при подготовке к индукции овуляции у женщин с ГГД, синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) с целью уменьшения кистозных образований, профилактики гиперпластических процессов в эндометрии, снижения высоких уровней ЛГ и гиперандрогении.

Существуют моно-, двух- и трехфазные ОК с различным сочетанием доз и производных эстрогенных и гестагенных компонентов. Их многообразие обусловлено необходимостью осуществления эффективной и безопасной контрацепции. Для ЗГТ при подготовке к индукции овуляции у молодых пациенток с ГГН могут использоваться трехфазные ОК: триквилар в драже, активные вещества – этинилэстрадиол и левоноргестрел (6 драже содержат 0,03 мг и 0,05 мг активных веществ соответственно, 5 драже — 0,04 мг и 0,075 мг, 10 драже — 0,03 мг и 0,125 мг, 7 драже не содержат активных веществ); трирегол и тризистон — содержат те же активные вещества в соответствующих дозировках.

При подготовке больных с ГГД, особенно с СПКЯ, используются монофазные ОК, преимущественно содержащие гестагены с антиандрогенным эффектом: диане-35, активные вещества – этинилэстрадиол 0,035 мг и ципротеронацетат 2,0 мг; марвелон, активные вещества – этинилэстрадиол 0,03 мг и дезогестрел 0,15 мг. Глюкокортикоиды в клинике женского бесплодия назначаются при надпочечниковой гиперандрогении (стертые формы адреногенитального синдрома) в качестве самостоятельного метода лечения, который приводит к наступлению беременности у 30% больных, или используются на подготовительном этапе и в схемах индукции овуляции у пациенток с СПКЯ надпочечникового или смешанного генеза.

Преднизолон в таблетках 0,005 г применяется в дозе 2,5 – 10 мг в сутки; метипред в таблетках 4 мг (активное вещество — метилпреднизолон), применяется в дозе 2-8 мг в сутки; дексаметазон в таблетках 0,5 мг применяется в дозе 0,25-1 мг в сутки. Дозы препаратов определяются и регулируются уровнем андрогенов и их метаболитов. Тиреодные препараты применяются при эндокринном бесплодии, связанном с гипотиреозом, в качестве самостоятельного или подготовительного лечения. L-тироксин в таблетках 25, 50, 100 мкг (активное вещество — левотироксин) применяется в дозе 25-50 мкг в сутки под контролем уровней гормонов щитовидной железы.

Агонисты дофамина применяются как самостоятельный, патогенетически обусловленный метод лечения при идиопатической гиперпролактинемии и микроаденомах гипофиза, а также на подготовительном этапе при СПКЯ и вторичной гиперпролактинемии. Парлодел в таблетках 2,5 мг (активное вещество — бромокриптин) применяется в дозах 1,25-7,5 мг и более высоких. Норпролак в таблетках 25, 50, 75 и 150 мг (активное вещество — хинаголида гидрохлорид) применяется в дозах 25, 75, 150 мг. Препараты применяются под контролем уровня пролактина в крови в течение 6-18 и более месяцев; для подготовки к индукции овуляции — в течение 2-3 месяцев.

Препараты нейромедиаторного действия применяются у молодых, ранее не леченных женщин с ГГД, обусловленной нарушениями нейромедиаторной регуляции центральных взаимоотношений. Дифенин в таблетках 0,149 г (активное вещество — дифенилгидантоин) обладает дофаминэргическим действием и применяется в дозе 1-2 таблетки в сутки в течение 3-6 месяцев в качестве самостоятельного или подготовительного лечения. Агонисты гонадолиберина (АГ) широко используются для лечения эндометриоза, гиперпластических процессов эндометрия, дисфункциональных маточных кровотечений, при предоперационной подготовке и для профилактики послеоперационных рецидивов при миоме матки.

В клинике бесплодия АГ используются в программе стимуляции суперовуляции при применении различных методов ВРТ. При эндокринном бесплодии, обусловленном СПКЯ, АГ вводят на подготовительном этапе к индукции овуляции с целью подавления патологической активности гмпоталамо-гипофизарной системы (ГГС) - десенситизация ГГС - и обеспечения более адекватного фолликулогенеза. Как самостоятельный метод лечения бесплодия АГ, вводимые в пульсирующем режиме, используются при гипоталамической аменорее, о чем будет сказано ниже.

Препараты АГ: люкрин депо в ампулах по 3,75 мг (активное вещество – лейпролид ацетат), вводимый 1 раз в месяц; золадекс в шприц-ампулах по 3,6 мг (активное вещество – гозерелина ацетат), вводимый 1 раз в месяц; декапептил депо в ампулах по 3,75 мг, вводимый 1 раз в месяц и декапептил-дейли по 0,1 или 0,5 мг для ежедневного введения (активное вещество – трипторелин ацетат); лютрелеф в ампулах по 0,8 мг или 3,2 мг для импульсного введения с помощью аппарата «Цикломат» (активное вещество – гонадорелин); бусерелин ацетат 0,2% раствор в виде эндоназального спрея, вводимый в суточной дозе 0,8 – 0,9 мг через равные промежутки 3 раза ежедневно.

II. Препараты, используемые в циклах стимуляции овуляции.

Индукторы овуляции разделяются на прямые и непрямые стимуляторы овуляции. Необходимым условием назначения индукторов овуляции является наличие фолликулярного аппарата в яичниках. Механизм действия прямых индукторов овуляции более прост – они замещают эндогенные гонадотропины, непосредственно действуя на яичники и вызывая фолликулогенез и овуляцию. К ним относятся:

1. Мочевые гонадотропины: человеческие менопаузальные гонадотропины (ЧМГ), полученные из мочи женщин в менопаузе, и человеческий хорионический гонадотропин (ХГ), полученный из мочи беременных женщин. К ЧМГ относятся пергонал, хумегон, меногон, содержащие равные количества ФСГ и ЛГ (по 75 МЕ или по 150 МЕ) и метродин и метродин ВЧ — препараты, содержащие только ФСГ 75 МЕ. К ХГ относятся препараты профази (содержит 500, 1000, 1500, 2000, 5000 МЕ ХГ), хорагон (содержит 1500 и 5000 МЕ ХГ), прегнил (содержит 500, 1000, 1500 и 5000 МЕ ХГ).

2. Рекомбинантные гонадотропины – индукторы овуляции нового поколения, полученные в результате применения сложных молекулярно-генетических технологий. Традиционная технология получения гонадотропинов из мочи имеет ряд недостатков: низкая чистота, низкая удельная активность, примесь ЛГ даже в «чистом» ФСГ. Этих недостатков полностью лишен рекомбинантный ФСГ (р-ФСГ) – препараты пурегон, содержащий 50, 100, 150 МЕ ФСГ, и гонал-Ф, содержащий 75 и 150 МЕ ФСГ.

К непрямым индукторам овуляции, стимулирующим фолликулогенез опосредованно, относятся:

1. Антиэстрогены, которые связываются с эстрогеновыми рецепторами в ГГС и по принципу отрицательной обратной связи усиливают синтез и высвобождение гонадолиберина и гонадотропинов, которые, в свою очередь, обуславливают фолликулогенез в яичниках. Антиэстрогенный эффект проявляется во всех звеньях репродуктивной системы, где имеются рецепторы к эстрогенам. Обязательным условием назначения антиэстрогенов является достаточный уровень эндогенной эстрогенной насыщенности. Препараты антиэстрогенов: кломифен-тева, клостилбегит, кломид, серофен (активное вещество — кломифенцитрат 50 мг).

2. Аналоги гонадолиберина – препарат лютрелеф 3,2 мг, вводимый в пульсирующем режиме в течение 1 минуты с помощью вакуумной помпы «Цикломат». Обязательным условием назначения этого метода стимуляции является сохраненная способность гипофиза воспринимать гипоталамический сигнал.

Отделение сохранения и восстановления репродуктивной функции НЦ АГиП РАМН в течение длительного времени занимается проблемами диагностики и лечения эндокринного бесплодия у женщин. Ежегодно лечение проводится 100 – 150 женщинам с различными формами эндокринного бесплодия. Основываясь на собственном клиническом опыте, мы разработали тактику лечения, заключающуюся в соблюдении последовательных этапов.

1-ый этап. Определение уровня повреждения, функциональных резервов репродуктивной системы и выделение клинико-патогенетических вариантов эндокринного бесплодия путем клинико-лабораторных исследований с применением диагностических проб, наиболее важными из которых являются следующие.

Прогестероновая проба проводится при аменорее и позволяет судить об уровне эстрогенной насыщенности. С целью исключения маточной формы аменореи проводится проба с ЦГТ.

Проба с гонадолиберином предназначена для установления уровня поражения гипоталамо-гипофизарной системы у пациенток с ГГН.

Проба с тиреолиберином применяется для дифференциальной диагностики между функциональной и органической гиперпролактинемией. С этой же целью применяется проба с церукалом (активное вещество — метоклопрамид).

Проба с АКТГ применяется для выявления латентных форм надпочечниковой гиперандрогении.

Для выявления центральной формы СПКЯ, а также оценки возможности регулирования гипоталамо-гипофизарных нарушений с помощью нейромедиаторов применяется проба с дифенином. Используя углубленное обследование больных с применением дифференциально-диагностических проб, мы выделили несколько форм эндокринного бесплодия, встречающихся в гинекологической практике .

2-й этап. Подготовительная коррекция выявленных на предыдущем этапе нарушений гипоталамо-гипофизарной системы, надпочечников, щитовидной железы и т.д. В зависимости от характера и формы нарушений проводят: а) заместительную терапию (при ГГН и яичниковой недостаточности — эстрогенами и гестагенами; при гипотиреозе — препаратами щитовидной железы); б) подавление патологической активности (парлоделом или АГ); в) регулирующую и корригирующую терапию (при дисфункции надпочечников — глюкокортикоиды, при дисфункции ГГС — дифенин).

3-й этап. Индукция овуляции, осуществляемая под тщательным клинико-лабораторным контролем. Ниже представлены наиболее употребимые и эффективные схемы индукции овуляции, применяемые при различных формах эндокринного бесплодия.

Лечение начинают после предварительной подготовки больной с 3-го-5-го дня цикла. В зависимости от исходных данных препарат назначают в дозе 50-100 мг в день в течение 5 дней. С первого дня отмены препарата больную ежедневно осматривают. При наличии в яичниках зрелого фолликула (18-20 мм) и периовуляторном уровне эстрадиола в плазме крови 500-2000 пмоль/л, однократно вводят овуляторную дозу ХГ — 10 000 МЕ. После введения овуляторной дозы ХГ овуляция происходит через 18-48 час.

В этот период пациентку осматривают повторно и при констатации овуляции (исчезновение доминантного фолликула, наличие свободной жидкости позади матки, подъем базальной температуры, исчезновение слизи в цервикальном канале) переходят к ведению лютеиновой фазы цикла. Возможно назначение гестагенов и поддерживающих доз ХГ 5000 МЕ на 7-9 день подъема базальной температуры (БТ). Возможна комбинация с парлоделом (при повышенных значениях пролактина), глюкокортикоидами (при надпочечниковой гиперандрогении), эстрогенами (в периовуляторный период), так как КЦ может оказывать периферическое антиэстрогенное действие.

КЦ может самостоятельно высвобождать овуляторный пик ЛГ, поэтому назначение овуляторной дозы ХГ не является непременным условием. Чаще всего практикуют последовательные циклы стимуляции с увеличением дозы КЦ от 50 до 100 мг в день, дальнейшее увеличение дозы препарата нецелесообразно в связи с усилением периферического антиэстрогенного эффекта. КЦ назначают так же, как и в схеме 1. Присоединяют ЧМГ в дозе 1 – 3 ампулы на 7-й – 9-й и последующие дни стимулированного цикла. День введения овуляторной дозы ХГ выбирают по тем же принципам, что и в схеме 1. Также осуществляют ведение лютеиновой фазы цикла.

Используется при всех формах ГГН, а также в случае неэффективности схем 1 и 2 у пациенток с ГГД. Препарат назначают с 3-го-5-го дня цикла в дозе 2-4 ампулы в день в зависимости от исходных характеристик пациентки после ее предварительной подготовки. Через 5-7 дней от начала лечения (латентный период) проверяют характер фолликулогенеза. Выбранная доза считается адекватной, если отмечается активность фолликулогенеза: повышается «цервикальное число» до 5-6 баллов, увеличивается концентрация эстрадиола до 100-200 пмоль/л, в яичниках определяются фолликулы размером 10-15 мм.

Женщину ежедневно осматривают и при достижении периовуляторного периода (критерии схемы 1), вводят овуляторную дозу ХГ — 10 000 МЕ. Если же после окончания латентного периода нет признаков начала активного фолликулогенеза, дозу препарата увеличивают на 1-2 ампулы до достижения фазы активного фолликулогенеза. При слишком бурном ответе яичников, напротив, дозу препарата уменьшают. Когда размеры фолликулов в яичниках достигают 15-17 мм, целесообразно уменьшить дозу вводимого препарата, так как такие фолликулы имеют тенденцию к самостоятельному росту.

Приводя наиболее типичные схемы индукции овуляции следует подчеркнуть, что они должны модифицироваться в зависимости от особенностей каждой конкретной ситуации и характера фолликулогенеза в яичниках.  Таким образом, эффективность лечения эндокринного бесплодия достаточно высока. Успех зависит от раннего выявления, правильного установления уровня повреждения, определения функциональных резервов репродуктивной системы, адекватно проведенного подготовительного этапа лечения, выбора оптимальной схемы и индукторов овуляции, осуществления динамического клинико-лабораторного контроля во время проведения циклов стимуляции.