Комбинация навельбина и доксорубицина в химиотерапии

В структуре онкологической заболеваемости женского населения большинства экономически развитых стран мира, в том числе Российской Федерации, рак молочной железы (МЖ) занимает первое место и характеризуется устойчивой тенденцией к росту. Согласно опубликованным данным, в России заболеваемость раком молочной железы составила в 2000 г. 44 840 человек (стандартизированный показатель).

Несмотря на достижения современной онкологии, остается высоким уровень летальности больных раком МЖ. По данным ВОЗ, ежегодно в мире умирает около 600 000 больных раком молочной железы (в Российской Федерации в 2000 году погибло 192 000 больных). Основной причиной летальных исходов у больных раком МЖ является развитие рецидивов и отдаленных метастазов, ежегодно выявляемых в 3040% наблюдений. Ситуация осложняется тем, что среди вновь заболевших в 45% наблюдений опухоль диагностируют на стадиях, когда радикальное лечение уже невозможно, а частота диссеминированных форм достигает 1314%. Возможности хирургического и лучевого лечения этой группы больных ограничены, поэтому совершенствование методов лекарственной терапии с целью продления и повышения качества жизни больных является весьма актуальной проблемой клинической онкологии.

Значительное место в лечении больных раком МЖ занимает химиотерапия. Последние годы характеризовались появлением целого ряда новых противоопухолевых лекарственных средств, рекомендованных для использования в химиотерапии больных раком молочной железы, в том числе винорелбина (Навельбина).

Активное изучение винорелбина приходится на 1990-е годы. В экспериментальных исследованиях было установлено, что винорелбин (5 норангидровинбластин) блокирует образование микротрубочек, участвующих в поддержании формы, подвижности, адгезии клеток и их внутриклеточной целостности. В процессе пролиферации микротрубочки играют важную роль в образовании митотического веретена. В отличие от других винкаалкалоидов, сродство винорелбина к микротрубочкам митотического веретена на несколько порядков больше, чем к аксональным микротрубочкам, поэтому винорелбин обладает существенно меньшей нейротоксичностью.

В многоцентровых клинических исследованиях, проведенных в разных странах, в том числе и в России, продемонстрирована значительная противоопухолевая активность Навельбина. При назначении Навельбина в дозе 25-30 мг/м2 еженедельно в качестве химиотерапии первой линии при распространенном раке МЖ объективный эффект зарегистрирован у 41-60% больных. Медиана продолжительности ремиссии, достигнутая в этих исследованиях, составила 17-36 недель, а медиана выживаемости от 41 до 82 недель. При этом один год прожили 80% пациентов.

Кроме объективных эффектов, более чем у половины больных (53%) был зарегистрирован симптоматический эффект, который выражался уменьшением симптомов, вызванных опухолевым процессом.

Анализ эффективности Навельбина у больных распространенным раком МЖ с различной локализацией опухолевых поражений позволил установить высокую эффективность Навельбина при метастазах в лимфоузлы (63-78%), кожу (40-100%) и мягкие ткани у 50%. Частота объективного ответа при висцеральных поражениях также оказалась высокой: при метастазах в легкие 50-75%, в печень 25-50%.

Высокая активность и умеренная токсичность Навельбина в режиме монотерапии при распространенном раке МЖ послужила основанием для его изучения в различных комбинациях с другими цитостатиками.

По данным клинических исследований II фазы, наибольшая эффективность химиотерапии распространенного рака МЖ достигнута при использовании комбинации Навельбина с антрациклинами, при этом частота общего эффекта составляет 7080%, в том числе полный регресс опухолевого процесса выявлен у 7-35% больных. Медиана длительности ремиссии в этих исследованиях составила от 9 до 16 месяцев, а медиана выживаемости от 22 до 31 месяцев. При этом у больных раком молочной железы с висцеральными метастазами частота общего ответа составила 6681%.

 

Эффективность комбинации Навельбина с антрациклинами была подтверждена в двух рандомизированных сравнительных исследованиях III фазы. Использование комбинации Навельбин + доксорубицин у больных раком МЖ с метастазами в печень обеспечивала в 1,5 раза большую выживаемость по сравнению с FAC, а комбинация Навельбин + эпирубицин обеспечивала увеличение медианы времени до прогрессирования на 2 месяца по сравнению с монотерапией эпирубицином.

Таким образом, опубликованные данные многоцентровых клинических исследований по оценке противоопухолевой активности Навельбина в качестве средства терапии больных раком МЖ свидетельствуют о высокой эффективности препарата и его комбинации с антрациклинами, при незначительной токсичности. Однако отечественный опыт использования Навельбина ограничен клиническими исследованиями, проводившимися в рамках многоцентровых международных исследований винорелбина в режиме монотерапии, а также одним исследованием комбинации Навельбин + доксорубицин, проведенным в рамках фармакоэкономической оценки химиотерапии рака МЖ.

В связи с изложенным, целью настоящего многоцентрового, открытого, нерандомизированного исследования явилась оценка возможности повышения эффективности лечения больных распространенным и диссеминированным раком МЖ при использовании в качестве химиотерапии первой линии комбинации Навельбина и доксорубицина.

Материал и методы

Отбор больных для включения в исследование производился на основании следующих критериев:

        гистологически подтвержденный распространенный рак молочной железы (IIIB стадия или локорегиональные рецидивы и метастазы, не подлежащие хирургическому лечению или лучевой терапии, и/или метастатические формы рака МЖ);
        отсутствие ранее проводившейся химиотерапии по поводу распространенного рака МЖ;
        возраст от 18 до 75 лет;
        общее состояние PS < 2 (по шкале ECOG);
        ожидаемая продолжительность жизни > 3 мес;
        наличие не менее одного очага опухолевого поражения, доступного двухмерному измерению (кроме одиночного, оцениваемого метастаза в кость);
        удовлетворительная функция костного мозга (абсолютное содержание гранулоцитов более 2000/мм3, тромбоцитов более 100000/мм3, гемоглобина более 10 г/дл), печени и почек.

Всем больным, включенным в исследование, проводилось лечение по схеме:

    навельбин 25 мг/м2 Д1, Д8, внутривенно капельно в небольшом разведении в течение 6–10 минут;

    доксорубицин 50 мг/м2 Д1, внутривенно капельно по методике, рекомендованной производителем;
    продолжительность цикла – 21 день.

Полный курс лечения включал девять циклов химиотерапии. Профилактическое назначение антиэметиков осуществлялось в соответствии с методиками, принятыми в центрах, участвовавших в исследовании. Применение колониестимулирующих факторов не регламентировалось.

Оценка ответа проводилась после завершения 3 курса (6, 9-го у пациентов с ответом) по критериям ВОЗ с использованием данных физикального исследования и выбранных визуализационных методов (рентгеновских, КТ, УЗИ и т.д.). Основаниями для прекращения химиотерапии являлись: прогрессирование опухолевого процесса, отсутствие изменений при оценке после завершения шестого цикла, непереносимая токсичность, отказ пациентки. Оценка общего объективного ответа на лечение осуществлялась соответственно критериям ВОЗ для измеримых очагов и по рекомендации ECOG для не измеримых, но оцениваемых опухолей.

Непосредственный эффект оценивался в зависимости от степени регресса опухолевых очагов. Под полной регрессией понимался полный регресс всех опухолевых очагов. К частичной регрессии были отнесены случаи регресса опухолевых очагов более чем на 50% от их первоначальных размеров. Стабилизация заболевания констатировалась в случае регрессии опухолевых очагов менее 50% или их увеличении менее чем на 25%. Эффект терапии оценивался, как прогрессирование заболевания, в случае увеличения размеров имеющихся поражений более чем на 25% или при появлении новых опухолевых очагов. Лечение считалось эффективным при достижении полной или частичной регрессии (общий объективный эффект) и подтверждении ее при двух последовательных осмотрах, выполненных с указанным выше интервалом. Дополнительно учитывали лечебный эффект, включающий, кроме полной и частичной регрессии опухолевых очагов, стабилизацию процесса. В соответствии с рекомендациями ВОЗ началом полной регрессии считался день ее регистрации, а началом частичной регрессии или стабилизации день начала терапии. Появление признаков прогрессирования оценивалось, как окончание лечебного эффекта. Время до прогрессирования определялось, как период с момента рандомизации до начала прогрессирования заболевания. Период времени с момента начала терапии до появления признаков прогрессирования заболевания или признаков токсичности проводимого лечения, обусловливающих прекращение терапии или приводящих к смерти больного, определялся, как время до прекращения лечения по любым причинам. Были оценены продолжительность терапевтических эффектов (периода регрессии опухоли) и общая выживаемость больных.

Оценка безопасности лечения осуществлялась на основании регистрации нежелательных явлений. Побочные эффекты регистрировали соответственно критериям ВОЗ, при этом путем целенаправленного опроса больных выявляли и отмечали наличие или отсутствие ожидаемых реакций. На протяжении всего периода терапии осуществлялся контроль показателей функции костного мозга, печени и почек, при этом полный анализ крови и биохимическое исследование крови предшествовали каждому введению химиотерапевтических препаратов.

После завершения лечения, независимо от его причины, наблюдение за больными проводилось до их смерти от любой причины или до потери контакта с ними.

Данные, полученные в результате наблюдения за пациентами по программе исследования, обработаны на персональном компьютере с использованием программы статистической обработки данных (описательная статистика, расчет выживаемости по КаплануМейеру).

Результаты

С мая 1999 по февраль 2002 г. в исследование включено 40 больных распространенным раком МЖ в возрасте от 31 до 64 (медиана 51) лет, отвечавших критериям включения. Характеристика пациенток, включенных в исследование.

 

В 13 наблюдениях (32,5%) химиотерапия проводилась по поводу первично–распространенного рака МЖ. В 27 (67,5%) наблюдениях имели место метастазы рака МЖ, появившиеся спустя 2–75 (медиана 28) мес после мастэктомии. Адьювантная химиотерапия по схеме CMF ранее проводилась у 5 (12,5%) больных, в 18 (43%) случаях в послеоперационном периоде была проведена адъювантная лучевая терапия. Тринадцать пациенток (32,5%) получали адъювантную гормонотерапию тамоксифеном.

Химиотерапия Навельбином и доксорубицином проводилась весьма тяжелому контингенту больных раком МЖ. В преобладающем числе наблюдений – 27 (67,5%) были выявлены висцеральные метастазы. Метастатическое поражение печени зарегистрировано у 12 (30%) больных, легких – у 16 (40%) больных; в одном случае метастазы были в обоих легких; еще у одной больной обнаружено метастатическое поражение печени и легкого. Из 6 (15%) случаев метастатического поражения плевры с экссудативным плевритом у 3 больных не обнаружено поражения легких. У 15 (37,5%) пациенток выявлена одна локализация метастазов, у 18 (45,0%) – две, у 7 (17,5%) – три локализации метастазов.

За период исследования (с мая 1999 по июнь 2002) 40 больным распространенным раком МЖ проведено 228 циклов химиотерапии (от 3 до 9, медиана 6).

Полный регресс опухолевых очагов достигнут у 7 (17,5%) пациентов, частичный эффект в 18 (45,0%) случаях. Стабилизация заболевания наблюдалась в 6 (15,0%) наблюдениях, прогрессирование в 9 (22,5%). Общий объективный эффект химиотерапии был, таким образом, получен у 62,5% пациенток.

Анализ эффективности комбинации Навельбин + доксорубицин у больных распространенным раком МЖ с различной локализацией опухолевых очагов позволил установить, что частота объективных ответов у больных с висцеральными очагами (18 из 27, т.е. 66,7%) не отличалась существенно от частоты объективных ответов в целом по группе (25 из 40, т.е. 62,5%). Таким образом, комбинация Навельбин + доксорубицин у больных распространенным раком МЖ оказалась высокоэффективной независимо от локализации опухолевых поражений.

По состоянию на 30.06.02 были живы 16 пациенток, умерло 22 больных, с двумя был потерян контакт. Медиана времени до прогрессирования составила 15 месяцев, медиана выживаемости равнялась 21 месяцу.

Прежде всего следует отметить хорошую субъективную переносимость проводимой химиотерапии Навельбин + доксорубицин тошнота и рвота встречались нечасто (11,8% циклов) и были невыраженными. Явления нейротоксичности I степени (небольшая парестезия) отмечены в 3 наблюдениях (7,5%).

Гематологическая токсичность (нейтропения) зарегистрирована в 39 (17,1%) циклах химиотерапии, однако выраженная (III степени) нейтропения встречалась редко, всего в двух циклах химиотерапии (у двух больных, в 6 и 7 циклах). Следует отметить, что у обеих больных, перенесших нейтропению III степени, к началу следующего цикла химиотерапии число гранулоцитов нормализовалось, и лечение было продолжено без редукции дозы цитостатиков. Случаев фебрильной нейтропении зарегистрировано не было. В одном случае отмечена анемия II степени.

Кардиотоксичность (I степень) была выявлена в 5 (12,5%) наблюдениях и проявлялась бессимптомными изменениями ЭКГ, не требовавшими лечения.

Обсуждение

По данным рандомизированных исследований, у больных распространенным раком МЖ частота достижения объективного ответа при применении наиболее часто используемых в практике антрациклинсодержащих комбинаций 5фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид (FAC) или доксорубицин и циклофосфамид (AC) колеблется в широком диапазоне от 33% до 74%. Включение в схемы химиотерапии эпирубицина в эквивалентных дозах вместо доксорубицина не оказывает существенного влияния на результаты лечения.

Другие антрациклинсодержащие комбинации, использованные в рандомизированных исследованиях, включают сочетания доксорубицина и доцетаксела, доксорубицина, циклофосфамида и доцетаксела, а также доксорубицина и паклитаксела. При этом удается достичь объективного ответа у 4368% больных.

В предшествующих исследованиях показана возможность достижения высокой частоты общего объективного ответа 7080% при использовании комбинации антрациклинов или антрацендионов с винорелбином. Общий объективный ответ, полученный в настоящем исследовании (62,5%), не отличается существенно от ранее полученных данных, что подтверждает высокую эффективность комбинации Навельбин + доксорубицин при распространенном раке МЖ. Временные показатели эффекта медиана времени до прогрессирования, составившая в настоящем исследовании 15 мес, и медиана выживаемости 21 мес также не противоречат полученным ранее результатам. Таким образом, комбинация Навельбин + доксорубицин в качестве первой линии химиотерапии у больных распространенным раком МЖ позволяет получить длительный лечебный эффект.

В проведенных ранее исследованиях не было выявлено различий в эффективности комбинации Навельбин + доксорубицин у больных с различной локализацией опухолевых очагов. Так, в работе Spielman et al. частота объективного ответа при висцеральной локализации метастазов (печень 50%, легкое 68%) достоверно не отличалась от частоты объективных ответов при поражении лимфоузлов (78%). Аналогичные данные (объективный эффект в 78% наблюдений, в том числе более 79% при висцеральных метастазах) были получены Pawlicki et al. В настоящем исследовании у больных с висцеральными метастазами объективный эффект был достигнут в 18 из 27 (66,7%) наблюдений, что сравнимо с частотой объективного ответа в целом по группе (62,5%).

Известно, что нежелательные побочные явления при проведении химиотерапии являются одним из факторов, существенно влияющих на результат лечения, поскольку только при хорошей переносимости лечения возможно соблюдение режима химиотерапии и введение запланированной дозы цитостатиков. При этом в первую очередь необходимо учитывать проявления токсичности, которые угрожают жизни больного и требуют редукции дозы или полной отмены цитостатиков. В случае винорелбина дозолимитирующей токсичностью чаще всего является нейтропения, реже нейротоксичность. При использовании антрациклинов, помимо нейтропении, необходимо учитывать кардиотоксичность, риск которой возрастает с увеличением совокупной введенной дозы цитостатика.

Следует отметить, что в нашем исследовании зарегистрирована хорошая переносимость режима Навельбин + доксорубицин: только у двух больных в двух циклах химиотерапии возникла нейтропения III степени, потребовавшая отсрочки очередного введения цитостатиков, но без последующей редукции доз препаратов.

Нейротоксичность I степени, не требующая отсрочки или прекращения лечения, зарегистрирована в 7 наблюдениях. Минимальные (I степени) проявления кардиотоксичности были выявлены у 5 пациенток, они также не повлияли на режим лечения.

Таким образом, полученные нами данные позволяют сделать следующие выводы:

1. Комбинированная химиотерапия Навельбин 25 мг/м2 Д1, Д8, доксорубицин 50 мг/м2 Д1 (цикл 3 недели) является высокоэффективным режимом первой линии у больных с распространенным раком молочной железы, позволяющим получить объективный ответ в 62,5% наблюдений, с медианой времени до прогрессирования 15 мес и медианой выживаемости 21 мес.

2. Эффективность комбинации Навельбин + доксорубицин не зависит от локализации опухолевых поражений: частота достижения объективного ответа при висцеральной локализации метастазов (67,5%) не отличается от показателя общего ответа во всей группе (62,5%).

3. Комбинация Навельбин + доксорубицин характеризуется небольшой токсичностью, что позволяет проводить химиотерапию в амбулаторном режиме.