Современное лечение лимфомы Ходжкина

К концу ХХ века 10–летняя безрецидивная выживаемость больных лимфомой Ходжкина, по данным крупных исследовательских центров, при ранних стадиях достигла 90%: EORTC (Европейская организация по исследованию и лечению рака), 1993 г. – 92%, Stanford, 1997 г. – 93%, Harvard, 1999 г. – 96%, РОНЦ, 1988 г. – 89%. При распространенных стадиях 5–летняя выживаемость при этом заболевании, по данным NCI (Национальный раковый институт, США), 1999 г. достигает 60%. В течение двух последних десятилетий прошлого века проводились многочисленные клинические исследования – велся целенаправленный поиск наилучшей комбинации химиотерапии и оптимального сочетания лучевой и химиотерапии при лечении больных лимфомой Ходжкина (название употребляется в соответствии с классификацией лимфом, принятой ВОЗ в 2001 г.). Анализ этих исследований позволил предложить новую комбинацию факторов риска и иное разделение больных по прогностическим группам при выборе программы лечения. Появились и новая стратегия лечения, и новые терапевтические программы.

С конца 70х годов в зарубежной литературе вместо терминов "локализованные" и "генерализованные" стадии стали использоваться термины "early" ранние и "advanced" распространенные (продвинутые) стадии в значении местнораспространенный/диссеминированный процесс (аналогично терминологии при солидных опухолях). Обоснованием для этих терминов стал анализ результатов радикальной лучевой терапии лимфомы Ходжкина, при котором было показано, что эффективность лечения зависит от общей массы опухоли: при поражении только одной анатомической зоны лимфатических коллекторов 10летняя безрецидивная выживаемость достигала 80%, в то время как при поражении 4 и более зон лишь 23%. Кроме того, 10летняя безрецидивная выживаемость больных с III стадиями и массивным поражением средостения оказалась такой же низкой (56%), как у больных с распространенными стадиями (62%). С онкологической точки зрения этот факт легко объясняется тем, что эффективность лечения всех опухолей, и лимфомы Ходжкина в том числе, зависит от общей массы опухоли. При IIIА стадии с небольшими числом, малыми размерами лимфатических узлов и двумя зонами поражения общая масса опухоли меньше, чем при I или II стадиях с массивным поражением средостения.

В конце 70х годов на смену радикальной лучевой терапии при IIII А стадиях лимфомы Ходжкина приходит комбинированное химиолучевое лечение. К этому времени по результатам радикальной лучевой терапии определены прогностические факторы для III стадий лимфомы Ходжкина. Набор прогностических факторов несколько варьировал у различных исследовательских групп, но в целом к неблагоприятным прогностическим факторам для I и II стадий были отнесены следующие факторы: возраст старше 40 (или 50) лет, поражение 3 и более лимфатических областей (или 4 и более), СОЭ выше 30 мм/час при наличии симптомов интоксикации и выше 50 мм/час при их отсутствии, гистологические варианты смешанноклеточный и лимфоидное истощение, а также массивное (медиастинальноторокальный индекс (МТИ) более 0,33) поражение медиастинальных лимфатических узлов. Эти прогностические факторы разделяли только больных с I и II стадиями лимфомы Ходжкина на две группы, нуждающиеся в различном объеме лечения.

В связи с тем, что понятие "поражение 3 и более лимфатических областей" неоднозначно трактовалось разными исследователями, на V международном симпозиуме по лимфогранулематозу в сентябре 2001 года было обращено особое внимание на различие терминов "area" область и "region" зона. Было уточнено, что термином "зона" (region) обозначаются анатомические зоны, по которым устанавливается стадия заболевания в соответствии с классификацией, принятой в AnnArbor. Термин "область" (area) более широкое понятие, область может включать в себя одну или более зон. Так, в одну область были включены шейные, над и подключичные лимфатические узлы с одной стороны. Также в одну область объединены медиастинальные лимфатические узлы и лимфатические узлы корней легких; одной областью считаются лимфатические узлы "верхнего этажа" брюшной полости (ворота печени, ворота селезенки и корень брыжейки) и одной областью лимфатические узлы "нижнего этажа" брюшной полости (парааортальные и мезентериальные).

Во второй половине 90х годов EORTC и Германской группой по изучению лимфомы Ходжкина (GHDG) был проведен многофакторный анализ прогностических факторов. В исследование было включено более 14000 больных. Этот анализ показал, что для всех больных лимфомой Ходжкина при использовании химиотерапии и комбинированного лечения, кроме стадии заболевания и симптомов интоксикации, прогностически значимыми являются только следующие факторы:

1. Массивное поражение средостения (МТИ >0,33).

2. Массивное поражение селезенки (наличие 5 и более очагов или увеличение органа с его диффузной инфильтрацией).

3. Экстранодальное поражение в пределах стадии, обозначаемой символом "Е".

4. Поражение трех или более областей лимфоузлов.

5. Увеличение СОЭ>30 мм/час при стадии Б и >50 мм/час при стадии А.

Эти факторы в совокупности со стадией заболевания и симптомами интоксикации позволили исследователям из GHDG разделить больных лимфомой Ходжкина на прогностические группы. В соответствии с объемом опухолевой массы были выделены три прогностические группы с благоприятным, промежуточным и неблагоприятным прогнозом, и тем самым выбор программы лечения был поставлен в прямую зависимость от объема опухолевой массы.

Адекватные дозы лучевой терапии на каждое лучевое поле для лимфомы Ходжкина были разработаны H. Kaplan в 60–х годах. Именно он показал, что при дозе облучения в 30 Гр риск рецидива в облученном поле составляет всего 11%, а в интервале доз от 35 до 40 Гр снижается лишь до 4,4%, но 100–процентная эффективность все равно не достигается при дальнейшем повышении дозы облучения. Еще трижды, в середине 70–х годов Fletcher G.H. и Shukovsky L.G., в начале 90–х годов Brincker H. и Bentzen S.M. и в конце 90–х годов M.Loeffler с соавторами проводили анализ эффективности различных доз лучевой терапии для больных с лимфомой Ходжкина. Все три исследования на большом клиническом материале подтвердили выводы, сделанные H. Kaplan, о достижении максимальной тумороцидной дозы в интервале между 30 и 40 Гр и нецелесообразности превышения дозы локального облучения выше 40 Гр, в том числе и на большие опухолевые массы. Brincker H. и Bentzen S.M. при анализе всех опубликованных исследований с 1960 по 1990 гг. показали, что при проведении только радикальной лучевой терапии 95% контроль за лимфомой Ходжкина достигается для лимфатических узлов размером менее 6,0 см при дозе 26,5 Гр, а для лимфатических узлов более 6,0 см при дозе 32,5 Гр. Эти данные были подтверждены клиническим исследованием M.Loeffler с соавторами (1997 г.), которое показало, что при использовании 20 Гр, 30 Гр и 40 Гр на зоны исходно пораженных лимфатических узлов (на большие массивы доза облучения всегда достигала 40 Гр) в рамках комбинированной химио–лучевой терапии не выявлено различия в результатах лечения: 4–летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, составила 86%, 80% и 90% соответственно, а общая выживаемость – 93%, 94% и 88% (р=0,5).

До настоящего времени при лечении первичных больных лимфомой Ходжкина использовались две основные схемы полихимиотерапии схема МОРР (и ее аналоги) и схема ABVD. Длительный, 30летний спор о преимуществе одной из схем был решен в последнее десятилетие в пользу программы ABVD. В конце 80х начале 90х годов три крупные исследовательские группы опубликовали результаты больших рандомизированных исследований. Эти исследования показали статистически значимое преимущество комбинированных программ, в которых использовалась полихимиотерапия по схеме ABVD, по сравнению с программами со схемой МОРР. В исследовании EORTC (1997 г.) при одинаковой 10летней общей выживаемости (больные с III стадиями лимфомы Ходжкина и неблагоприятным прогнозом, 6 циклов полихимиотерапии и лучевая терапия) риск неудачи лечения к 10 годам составил 24% для больных, получавших химиотерапию МОРР, и 12% для больных, получавших химиотерапию ABVD (p<0,01). В исследовании Миланской группы (1987 г.) выявилось преимущество схемы ABVD перед схемой МОРР как по непосредственным результатам (частота полных ремиссий 92% и 82% соответственно, p<0,02), так и по отдаленным семилетняя выживаемость до прогрессирования составила 63% и 91% (p<0,02), а общая выживаемость 68% и 77% (p<0,003) соответственно. В исследовании CALGB (Cancer and Leukemia group B, 1992 г.) также выявилось преимущество в 7летней общей выживаемости (77% против 68%, p<0,02) и 7летней выживаемости, свободной от неудач лечения (81% против 63%, p<0,03). В прошедшем году GHSH также подтвердила преимущество программы ABVD перед программой МОРР. Поэтому на V международном симпозиуме по лимфоме Ходжкина в сентябре 2001 года в Кельне схема ABVD (адриамицин 25 мг/м2, блеомицин 10 мг/м2, винбластин 6 мг/м2, дакарбазин 375 мг/м2, все препараты вводятся в 1 и 15й дни с интервалом в 2 недели) была признана приоритетной для первичных больных с лимфомой Ходжкина.

В последние десятилетия комбинированное химиолучевое лечение прочно заняло лидирующее положение в лечении всех первичных больных лимфомой Ходжкина.

Для первичных больных лимфомой Ходжкина основной идеологией терапии стало положение: "Объем лечения соответствует объему поражения". Разделение больных на три прогностические группы облегчает выбор адекватной программы лечения.

Лечение больных с благоприятным прогнозом

Эта группа больных малочисленна и требует небольшого объема лечения. Во всех исследованиях длительная (10летняя и более) выживаемость в этой группе достигает 96100%. За последние два десятилетия в этой группе больных несколькими крупными рандомизированными исследованиями было доказано преимущество комбинированной терапии. В исследовании EORTC 6летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, составила в группе комбинированного лечения 90%, в то время как в группе, получавшей радикальную лучевую терапию, лишь 81% p<0,019. В рандомизированном исследовании GHSH проведено сравнение комбинированной терапии, состоящей из 2 курсов по схеме ABVD и последующего облучения расширенными полями с лечением по радикальной лучевой программе. Получены аналогичные результаты: 2летняя свободная от неудач лечения выживаемость составила 96% и 87% соответственно p<0,05. Аналогичные результаты опубликовала Манчестерская группа (111 больных): 3летняя выживаемость до прогрессирования в группе комбинированного химиолучевого лечения 91% по сравнению с 73% в группе, получавшей только лучевую терапию расширенными полями. Программа Манчестерской группы интересна тем, что она очень короткая, состоит из 4 недель полихимиотерапии по схеме VAPECB (винкристин 1,4 мг/м2 1й и 8й дни, адрибластин 35 мг/м2 1й и 15й дни, преднизолон 50 мг внутрь с 1го по 28 день ежедневно, этопозид 100 мг/м2 в/в с 15го по 19 день ежедневно, блеомицин 10 мг/м2 1й и 8й дни). После двухнедельного интервала следует лучевая терапия на зоны исходного поражения. Вся программа выполняется за 10 недель. В 197888 гг. в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН также проводилось рандомизированное исследование по лечению этой группы больных (85 человек). Сравнивалась комбинированная терапия (4 цикла CVPP + облучение зон исходного поражения) и радикальная лучевая терапия. Шестилетняя выживаемость, свободная от неудач лечения, составила 88% и 63% соответственно p<0,01 при одинаковой общей выживаемости.

Лечение больных промежуточной прогностической группы

Эта группа больных лимфомой Ходжкина наиболее многочисленна, и принципиальное преимущество комбинированной терапии для этой группы больных было доказано еще к началу 90х годов. В рандомизированном исследовании EORTC (19771982 гг.) 15летняя общая выживаемость оказалась одинаковой 69%, но риск рецидива на этот срок в группе больных, получавших радикальную лучевую терапию, составил 35% по сравнению с 16% в группе комбинированного лечения p<0,001. Преимущество комбинированной терапии было выявлено и при сравнении ее с полихимиотерапией. Опубликованные A.Preti с соавторами результаты рандомизированного исследования (104 больных) показали преимущество комбинированной терапии как по 7летней общей выживаемости (84% против 66% p<0,01), так и по безрецидивной выживаемости (75% против 34% p<0,001). Такие же результаты были получены при аналогичном рандомизированном исследовании в РОНЦ. Шестилетняя общая выживаемость в группах больных с промежуточным прогнозом, получавших полихимиотерапию (6 циклов по схеме CVPP), радикальную лучевую терапию и комбинированное лечение (6 циклов CVPP + облучение лимфатических коллекторов выше диафрагмы) составила 88%, 77% и 94% соответственно (p<0,01), а безрецидивная выживаемость 46%, 60% и 87% соответственно (p<0,01). Однако в терапии этой группы до последнего времени оставался открытым вопрос об объеме лучевой терапии надо ли облучать только зоны исходного поражения или необходимо использовать широкопольное облучение на все лимфатические коллекторы выше диафрагмы. Два крупных рандомизированных исследования показали нецелесообразность широкопольного облучения в рамках комбинированной терапии. Французская кооперированная группа (1985 г., 218 больных) не выявила различия в 6летнем безрецидивном течении при облучении только зон исходного поражения по сравнению с методикой расширенных полей (87% против 93% р=0,15) в рамках комбинированного химиолучевого лечения. Аналогичные данные были представлены Ruffer JU. (GSHG) на V международном симпозиуме по лимфоме Ходжкина в сентябре 2001 года в Кельне. Рандомизировано 1068 больных, частота полных ремиссий оказалась одинаковой (97% и 98%), а 2летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, достигла 92% и 94%, при одинаковой общей выживаемости (97%) в обеих группах. В РОНЦ до 1989 г. эта группа больных получала комбинированное лечение: 6 циклов CVPP и облучение всех лимфатических коллекторов выше диафрагмы в дозе 36 Гр, а с 1990 г. по 2000 г. объем облучения был сокращен до зон исходного поражения в той же дозе. Медиана наблюдения составила 80 мес и 43 мес соответственно, частота полных ремиссий 93% и 98%. Шестилетняя общая выживаемость достигла 94% и 97%, а выживаемость, свободная от неудач лечения 81% и 81% соответственно. Как видно из всех этих исследований, для больных с лимфомой Ходжкина сокращение объема лучевой терапии в рамках комбинированного химиолучевого лечения до облучения только зон исходного поражения не снижает ни непосредственных, ни отдаленных результатов лечения.

Лечение больных неблагоприятной прогностической группы

Для лечения этой группы больных всегда использовалась полихимиотерапия. Непосредственная эффективность лечения достигала 60-80% полных ремиссий, но 5летняя выживаемость редко превышала 60%, а выживаемость, свободная от неудач лечения, достигла лишь 40%. В начале 80х годов две группы исследователей (из Ванкувера и из Милана) предложили объединить в одной программе обе схемы полихимиотерапии первой линии (MOPP и ABVD) для повышения эффективности терапии. В 80х начале 90х годов 9 крупных исследовательских групп провели многоцентровые рандомизированные исследования, пытаясь доказать преимущество 78компонентной полихимиотерапии перед 4компонентной. Только в 3 из 9 исследований было показано незначительное преимущество многокомпонентной химиотерапии перед 4компонентной по безрецидивной выживаемости, однако остальные 6 исследований не выявили никаких различий.

В начале 90х годов две группы исследователей из Стэнфорда и из Германии (GHSG) независимо друг от друга предложили новую концепцию для лечения этих больных. Проанализировав предшествовавшие программы лечения в большой группе больных (более 700 человек в группе GHSG), эти исследователи предложили иные принципы интенсификации лечения. Кроме объединения в одной схеме основных препаратов первой линии и эскалации доз, был сокращен интервал между циклами химиотерапии, чем достигалась более высокая еженедельная дозная нагрузка в течение всей программы лечения. Широкое внедрение в лечебную практику гранулоцитарных и макрофагальных колониестимулирующих факторов (граноцит, нейпоген, лейкомакс) позволило проводить всю программу лечения в оптимальном режиме без удлинения интервалов.

Стэнфордская группа предложила программу Stanford V, а GHSG схемы ВЕАСОРРбазовый и ВЕАСОРРэскалированный с добавлением лучевой терапии в дозе 3036 Гр на зоны исходно больших массивов и/или остаточные опухолевые массы. Программа Stanford V состоит из 12недельной беспрерывной полихимиотерапии и последующей лучевой терапии у больных, не достигших полной ремиссии. Лечение получили 126 больных и при 4,5летней медиане наблюдения прогнозируемая 8летняя общая выживаемость составила 96%, а выживаемость, свободная от неудач лечения 89%. GHSG предложила программу, состоящую из 8 циклов полихимиотерапии ВЕАСОРР базового или эскалированного уровня с последующим облучением. Эта исследовательская группа представила наиболее убедительные доказательства преимущества нового принципа лечения в рандомизированном многоцентровом исследовании. Было проведено сравнение 8 циклов ВЕАСОРР базового (циклофосфамид 650 мг/м2 в 1й день, адрибластин 25 мг/м2 в 1й день, вепезид 100 мг/м2 13й дни, прокарбазин 100 мг/м2 17 дни, преднизолон 40 мг/м2 18 дни, блеомицин 10 мг/м2 в 8й день и винкристин 1,4 мг/м2 в 8й день, курс возобновляется на 21й день) и эскалированного (по дозам адрибластина, вепезида и циклофосфамида) уровней, со стандартной полихимиотерапией СОРР/ABVD (4 двойных цикла). Облучение зон исходно больших массивов и/или остаточных опухолевых масс проводилось во всех трех сравниваемых программах. Всего в исследование было включено 689 больных. Частота полных ремиссий составила 83%, 88% и 95% в группах больных, получавших полихимиотерапию СОРР/ABVD, ВЕАСОРРбазовый и ВЕАСОРРэскалированный. Статистически значимо больше было больных с прогрессированием заболевания в группе, получавшей СОРР/ABVD 13% по сравнению с 9% и 2% соответственно в группах, получавших ВЕАСОРРбазовый и ВЕАСОРРэскалированный, что и обеспечило лучшую 2летнюю выживаемость, свободную от неудач лечения в группах, получавших ВЕАСОРР: 72%, 81%, 89% соответственно, р<0,05. Общая выживаемость также имела тенденцию к повышению в группах больных, лечившихся по программе ВЕАСОРР 89%, 94%, 96% соответственно, однако различия статистически незначимы. Смертность в процессе лечения от осложнений терапии была одинаковой 3%, 1% и 2%, но в группе получавших ВЕАСОРРэскалированный было больше миелоидных лейкозов (4 больных), в то время, как в группах, получавших СОРР/ABVD и ВЕАСОРРбазовый неходжкинских лимфом 4 и 5 соответственно.

В РОНЦ с декабря 1998 г. проводится лечение по программе ВЕАСОРРбазовый 67 больных. К январю 2002 г. закончили лечение, после чего прослежены в течение 3 месяцев и оценены 25 больных. Общее число циклов полихимиотерапии составило 192, но в стационаре проведено лишь 40 циклов 20% от общего числа циклов, что свидетельствует о хорошей переносимости программы. Медиана наблюдения составила 17 месяцев. Острый миелоидный лейкоз М4 развился в полной ремиссии лимфомы Ходжкина у 1 больной. Частота полных ремиссий достигла 88%, выживаемость, свободная от неудач лечения на медиану наблюдения 75%, а общая выживаемость 83%.

Заключение

Таким образом, прошедшее столетие показало возможность излечения большинства больных лимфомой Ходжкина, а на рубеже столетий были сформулированы новые концепции лечения этих больных. Ушли в прошлое радикальная лучевая терапия и широкопольное облучение. Лучевая терапия стала применяться для всех больных только в сочетании с химиотерапией, исключительно на зоны поражения и в дозах не выше 30-40 Гр. Четко определилась тенденция к дальнейшему снижению суммарных очаговых доз облучения.

Основным лечебным принципом стало соответствие объема терапии объему опухолевой массы. Разделение больных на прогностические группы в соответствии с объемом опухолевой массы позволило более адекватно выбирать программу лечения. Так, для благоприятной прогностической группы с минимальным объемом поражения показан минимальный объем лечения 24 цикла химиотерапии + облучение только исходно пораженных лимфатических коллекторов; для промежуточной прогностической группы 46 циклов полихимиотерапии + облучение только исходно пораженных зон; для неблагоприятной прогностической группы с большим объемом опухоли максимальный объем лечения 8 циклов полихимиотерапии + облучение зон исходно больших массивов и/или зон с остаточными лимфатическими узлами.