Химиотерапия немелкоклеточного рака легкого

Рак легкого является ведущей причиной смертности в большинстве развитых стран мира как у мужчин так и женщин при всех злокачественных опухолях и занимает 9 место среди общих причин смертности в США. Смертность от рака легкого в США выше чем от рака молочной железы, толстой кишки и предстательной железы вместе взятых. По данным American Cancer Society (2000), если соотношение смертность/заболеваемость для рака предстательной железы, молочной железы и толстой кишки составляют 17,6%, 22,5% и 43,2% соответственно, то при раке легкого эта цифра равна 95,6%. Общая 5–летняя выживаемость для всех больных с установленным диагнозом рака легкого составляет около 13–15%. Основной причиной смерти является распространение болезни. К моменту установления диагноза более 75% всех больных имеют неоперабельный местнораспространенный или метастатический процесс. Эти больные с III B и IV стадией болезни подлежат лекарственному лечению. Целью такого лечения является продление жизни больных, снятие различных симптомов, сопровождающих болезнь и, таким образом – улучшение качества жизни.

В прошлом отдаленные результаты лечения больных с распространенным немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) были плохими, медиана выживаемости 4–5 месяцев, а 1–летняя выживаемость не превышала 10%. В то время часто обсуждался вопрос: нужна ли вообще химиотерапия больным с НМРЛ, учитывая ее малую эффективность и значительную токсичность.

В последние годы достигнут определенный прогресс в лекарственном лечении НМРЛ. Данные различных рандомизированных исследований по сравнению активности таких препаратов, как паклитаксел, доцетаксел, Навельбин, гемцитабин и др. с наилучшей симптоматической терапией (ВSC), показали, что использование цитостатиков, несмотря на наличие побочных эффектов, приводило к объективному эффекту, улучшению качества жизни и значительному увеличению медианы выживаемости и 1–летней выживаемости по сравнению с BSC.

Появление платиновых производных в 80–х годах несколько улучшило отдаленные результаты, медиана выживаемости выросла до 6,5 мес., а 1–летняя выживаемость до 25%.

В последние десятилетие появились новые препараты таксаны, гемцитабин, Навельбин, иринотекан, топотекан, которые вновь улучшили отдаленные результаты лечения НМРЛ: медиана выживаемости увеличилась до 6–9 месяцев, а 1–летняя выживаемость превысила 25% для монотерапии этими препаратами. При использовании комбинированной химиотерапии с цисплатином эти новые дублеты увеличили 1–летнюю выживаемость до 40–50% у больных с распространенным НМРЛ.

Raftopoulos H. и соавт. провели всесторонний анализ больших рандомизированных клинических испытаний за 10 лет, с 1991 по 2001 г., с целью определения роли химиотерапии при распространенном НМРЛ. Исследовались результаты лечения 8468 больных. Медиана выживаемости была наименьшей в группе 783 больных, получавших лечение одним цисплатином – 7,2 мес., в группе 509 пациентов, лечившихся по схеме цисплатин + этопозид, она равнялась 7,8 мес., а наибольшей медиана выживаемости была в группе больных, получавших цисплатин с новыми цитостатиками – 9,2 мес..

Baggstrom M.Q. с соавт. (США) провели мета–анализ опубликованной литературы о влиянии различных режимов химиотерапии в качестве 1 линии лечения на выживаемость больных III–IV ст. НМРЛ. Авторы отметили, что III поколение современной химиотерапии – комбинация платиновых препаратов с таксанами, гемцитабином, Навельбином – увеличивает число объективных эффектов на 13% (р=0,001) и медиану выживаемости на 4% (р=0,001) по сравнению со II поколением комбинированной химиотерапии (комбинация платиновых препаратов с другими цитостатиками). Для проведения этого мета–анализа авторы использовали 8 больших клинических испытаний, в которые было включено 3296 пациентов с НМРЛ.

Schiller J.H. (США) представил анализ ECOG испытаний с 1980 по 2000 г. по сравнению отдаленных результатов и характеристике больных с распространенным НМРЛ, получавших различные схемы химиотерапии. В анализ автор включил 3398 больных, разделенных на 2 группы: в 1–й – лечившиеся до 1990 г. (1574 человека), а во 2–й – после 1990 г. (т.е. получавших новые цитостатики – таксаны, гемцитабин, Навельбин и др.) – 1824 человека. Медиана выживаемости в 1 гр. была 5,9 мес., а во 2 гр. – 8,1 мес., т.е. увеличилась в 1.4 раза. Время до прогрессирования в 1 гр. было 2,7 мес., а во 2 гр. 3,5, т.е. также увеличилось в 1,3 раза. Интервал времени от начала прогрессирования до смерти в 1 гр. был 2,7 мес., а во 2 гр. – 4,1 мес. также увеличился в 1,6 раза. Автор приводит и некоторые другие характеристики, которые претерпели изменения за эти годы. Так до 1990 г. потеря веса у больных больше 10 кг была у 15,4% больных, а после 1990 г. лишь у 11,9%. Число больных с более чем 1 метастазом во 2 гр. уменьшилось в 2 раза (45,3 и 22,8% соответственно), а интервалы от момента установления диагноза до начала лечения уменьшились с 1,4 мес. до 1 мес.

Основные эффективные дублеты для лечения распространенного НМРЛ

Scagliotti с соавт. провели III фазу клинических исследований по сравнению эффективности 3 платиносодержащих схем при распространенном НМРЛ. Результаты этого исследования были заложены на ASCO–2001. В него включились больные распространенным НМРЛ, ранее не получавшие химиотерапию или лучевую терапию. Лечили 612 пациентов (в каждой «руке» по 204 чел.). Схемы химиотерапии: I цисплатин + гемцитабин, II – карбоплатин + паклитаксел, III – цисплатин + Навельбин. Объективный эффект был 30%, 32% и 30%, медиана выживаемости – 9,8 мес., 9,9 мес. и 9,5 мес., а 1–летняя выживаемость – 37%, 43% и 37% соответственно. Таким образом, эффективность всех 3–х схем химиотерапии оказалась практически одинаковой.

EORTC провела большое исследование по III фазе клинических испытаний для сравнения эффективности схемы паклитаксел + гемцитабин и цисплатин + гемцитабин со схемой цисплатин + паклитаксел (Van Meerbeeck J. с соавт., 2001). В исследование было включено 480 пациентов с III B–IV ст. НМРЛ, ранее нелеченных. По возрасту и общему состоянию больные были сходны во всех 3 «руках». 79% имели IV ст. заболевания.

Авторы сделали заключение, что между тремя схемами комбинированной химиотерапии не было отмечено статистически достоверной разницы как по числу объективных эффектов, медиане выживаемости, так и по 1–летней выживаемости, но с тенденцией к меньшей эффективности в группе паклитаксел + гемцитабин.

Sсhiller J.H. с соавт. представили данные большого рандомизированного исследования ECOG–1594 по сравнению эффективности схем цисплатин + гемцитабин, цисплатин + доцетаксел и карбоплатин + паклитаксел со «стандартным» режимом цисплатин + паклитаксел.

При анализе этих данных авторы отметили, что О.Э. был сходный в каждой руке, но был большим в группах цисплатин + паклитаксел и цисплатин + гемцитабин (не отмечено статистической достоверности). Медиана выживаемости и 1–летняя выживаемость также были одинаковы. В то же время 2–х летняя выживаемость была больше в группе цисплатин + гемцитабин (13%) по сравнению с контрольной группой (10%).

Токсичность III–IV ст. была наибольшей в группе цисплатин + паклитаксел. Авторы сделали также вывод, что все 4 схемы являются переносимыми и могут быть альтернативами при выборе схем лечения при НМРЛ. Выбор той или иной схемы зависит от предпочтений врач – больной. Схема гемцитабин + цисплатин является эффективным режимом при лечении НМРЛ, но врачи обратили внимание на сложности, связанные с введением цисплатина, и обусловленные им побочные явления. Поэтому в настоящее время проводятся клинические испытания, в которых цисплатин в этой комбинации заменяется карбоплатином. Карбоплатин является хорошей альтернативой цисплатину и не дает многих побочных явлений, связанных с цисплатином. Возможно, что результаты текущих исследований позволят рекомендовать схему гемцитабин + карбоплатин, как схему I линии лечения НМРЛ.

Massarelli E. с соавт. провели ретроспективный анализ отдаленных результатов лечения в различных клиниках США и Великобритании больных, которые получали ранее 2 режима химиотерапии, включающие в себя платиновые производные и доцетаксел при рецидивирующем НМРЛ. Объективный эффект отмечался у 21% пациентов после 1 линии лечения, 16,3% после 2 линии, а после 3 и 4 линий лечения, когда применялся гемцитабин и комбинации с другими препаратами, объективное улучшение было отмечено лишь у 2,3% до 0%. Контроль болезни (ОЭ + стаб.) после 1 линии достигался у 62,8% больных, а после 3 и 4 линии – лишь у 21,4%. Общая однолетняя выживаемость при всех линиях химиотерапии была 81,2%, а 2–летняя – 18,7%. Авторы делают вывод о низкой эффективности 2 линии лечения НМРЛ и о минимальной эффективности 3 и 4 линий лечения, что требует дальнейшей разработки новых схем химиотерапии для 2 и других линий лечения НМРЛ.

Rudd R.M. с соавт. в Великобритании провели III фазу клинических испытаний по сравнению схемы GC (гемцитабин + карбоплатин) со схемой MIP (митомицин + ифосфамид + цисплатин). В исследование было включено 422 больных с распространенным НМРЛ. В 1 гр. гемцитабин вводили в дозе 1200 мг/м2 1 и 8 дни, а карбоплатин AUC–5 в 1 день 1 раз в 3 недели (212 чел.). Во 2 гр. (210 чел.) митомицин вводили в дозе 6 мг/м2, ифосфамид 3,0 г/м2, цисплатин 50 мг/м2 в 1 день 1 раз в 3 недели. Число курсов лечения в обеих группах было по 4. Авторы не отметили разницы в группах по числу эффектов (37% в 1 гр. и 40% во 2 гр.), однако медиана выживаемости была статистически достоверно выше в 1 гр. – 10 мес. по сравнению со 2 гр. – 6,5 мес. Кроме того, в 1 гр. только в 14% курсов требовалась госпитализация, а во 2 гр. – у 89% курсов. Тошнота, рвота и алопеция также статистически меньше были в 1 гр.

Результаты II фазы клинических испытаний SWOG по лечению больных III ст. с НМРЛ с плохим прогнозом представили Davis A.M. с соавт. (США). Они проводили одновременную химиотерапию карбоплатином и этопозидом и лучевую терапию с последующей терапией паклитакселом с целью консолидации. Карбоплатин вводили по 200 мг/м2 1, 3, 29, 31 дни, этопозид 50 мг/м2 с 1 по 4 дни и с 29 по 32 дни. Лучевая терапия проводилась с 1 дня лечения разовой дозой 1,8–2 Гр, суммарно 61 Гр. Паклитаксел вводили в дозе 175 мг/м2 1 раз в 3 недели, начиная с 11 дня 3 цикла химиотерапии. Всего лечили 56 больных. Объективный эффект после химиолучевой терапии был достигнут у 49%, а после лечения паклитакселом он увеличился до 58%. Медиана выживаемости составила 10,3 мес., а 2–летняя выживаемость была 27%. Нейтропения и тромбоцитопения III–IV ст. были соответственно у 45% и 23% пациентов. Авторы сравнили результаты этого исследования с данными своего другого исследования, в котором не вводили паклитаксел для консолидации, и отметили, что хотя данная схема лечения приводит к увеличению объективного эффект в 2 раза (58% и 29%), но медиана выживаемости и 2–летняя выживаемость не увеличились, что, возможно, связано с высокой цифрой лекарственной смертности (9,2%) в группе получавших паклитаксел во время консолидирующей терапии.

Gandara D.R. с соавт. представили материалы консорциума по изучению рака в Калифорнии, в которых исследовалось влияние уровня гена р53 на результаты лечения больных НМРЛ. 33 больных получали химиотерапию по схеме: гемцитабин 1000 мг/м2 1 и 8 дни в качестве 2 линии лечения. Медиана выживаемости без прогрессирования и общая медиана выживаемости у больных с гиперэкспрессией р53 была почти в 2 раза меньше, чем у пациентов без гиперэкспрессии.

И, наконец, Thompson D. с соавт. сообщили о рандомизированном исследовании по химиотерапии 243 больных с распространенным НМРЛ, целью которого было сравнить эффективность режимов III поколения дублетов и триплетов. В исследование были включены больные с цифрами состояния 0–2 по шкале ВОЗ, все 4 «руки» были одинаковыми по характеристике больных. 2 режима были платинсодержащими триплетами, а 2 – неплатинсодержащими дублетами. В результате исследования не было отмечено статистически выявленных различий в общем числе эффектов, медиане выживаемости и 1–летней выживаемости во всех 4 группах. Гематологическая токсичность была выше в группах паклитаксел + карбоплатин + гемцитабин. Тем не менее госпитализация из–за нейтропенической лихорадки была необходима чаще в группах паклитаксел + карбоплатин + Навельбин и паклитаксел + гемцитабин по сравнению с двумя другими группами. Результаты этого исследования показали, что никакого преимущества при добавлении третьего цитостатика в активные дублеты не отмечается. Все 4 комбинации III поколения проявили одинаковую эффективность как в платинсодержащих, так и в неплатинсодержащих схемах комбинированной химиотерапии.

Современные схемы комбинированной химиотерапии распространенного НМРЛ:

Дублеты:

1. Этопозид + Цисплатин

2. Гемцитабин + Цисплатин

3. Паклитаксел + Цисплатин

4. Доцетаксел + Цисплатин

5. Навельбин + Цисплатин

6. Паклитаксел + Карбоплатин

Триплеты:

1. Паклитаксел + Карбоплатин + Гемцитабин

2. Паклитаксел + Цисплатин + Навельбин

3. Доцетаксел + Цисплатин + Гемцитабин

Выбор той или иной равноэффективной схемы зависит от предпочтения врач – больной, профиля токсичности, а также от стоимости лечения.