Терапия острых нелимфобластных лейкозов

Заболеваемость острыми нелимфобластными лейкозами (ОНЛЛ) составляет 2,3–2,4 случая на 100 тыс. населения в год. Этот показатель увеличивается с возрастом, достигая 14 случаев на 100 тыс. населения к 75 годам жизни. На долю миелоидных лейкозов приходится 80% всех острых лейкозов взрослых.

Началом формирования основных принципов современной терапии ОНЛЛ считаются 1960е годы. Применявшиеся до этого времени средства обладали низкой эффективностью в лечении ОНЛЛ. Полные ремиссии достигались не более чем у 34% больных, их продолжительность была короткой. ?Мы можем констатировать лишь 2% больных, длительность жизни которых в связи с применяемой терапией достигла 22,5 лет?, писал И.А. Кассирский в 1962 г. Сроки жизни больных ОНЛЛ, по данным Г.В. Осеченской (1961 г.) в среднем составляли 612 мес. Более 2 лет выживали лишь 1,3% больных.

Химиотерапия

В 196070е гг. появились новые цитостатические препараты, которые с успехом начали внедряться в клиническую практику. В 1959 г. был синтезирован цитозинарабинозид (АrаС), который в ходе клинических испытаний показал свою эффективность и в дальнейшем стал базисным препаратом в терапии ОНЛЛ. В это же время изучалась противоопухолевая активность появившихся в начале 60х годов первых антрациклинов (даунорубицина, адриабластина).

Были исследованы основные механизмы действия этих препаратов и показана их эффективность в лечении ОНЛЛ. Конец 60х начало 70х годов время поиска эффективных доз и режимов введений цитостатиков. Так, дозы AraC 1030 мг/м2 позволяют получить эффект в 16% случаев, увеличение дозы до 100200 мг/м2 повысило эффективность терапии до 30%. 

В ходе клинических исследований была показана более высокая эффективность полихимиотерапии ОНЛЛ по сравнению с монотерапией любым из указанных препаратов. Комбинирование Ara–C с даунорубицином позволило значительно увеличить эффективность лечения. Средний показатель достижения полных ремиссий при использовании этой комбинации препаратов (известной, как схема «3+7»), по данным 8 крупных исследований 1981–94 гг., включивших более 2500 больных, составил 64%. Аналогичная частота ремиссий была получена в среднем при использовании комбинации из трех препаратов – Ara–C, даунорубицина и тиогуанина (схема DAT).

К концу 70х гг. сочетание AraC и антрациклинов стало основным методом лечения ОНЛЛ, позволившим значительно увеличить эффективность терапии и существенно улучшить прогноз. В настоящее время полные ремиссии достигаются у 6080% пациентов с долговременной (не менее чем 5летней) безрецидивной выживаемостью 3540%. Шанс на выздоровление имеют 1030% больных, причем с началом использования в терапии высоких доз AraC, весаноида, новых антрациклинов этот показатель увеличился до 4050%.

В настоящее время терапия острых лейкозов включает в себя несколько этапов. За этапом индукции ремиссии, в ходе которого достигаются редукция лейкемического клона и нормализация костномозгового кроветворения, обязательно следуют этапы консолидации и поддерживающей терапии, мишенью действия которых являются резидуальные лейкемические клетки.

Необходимость проведения консолидирующей химиотерапии была доказана в начале 80х годов, когда в ряде исследований было показано, что долговременная выживаемость пациентов, которым проводилась консолидирующая терапия, в 2 раза превышает таковую у больных, которые после достижения ремиссии не получали никакого лечения.

Выяснение значения и определение оптимальных средств поддерживающей терапии до сих пор остаются задачей многих клинических исследований. К настоящему времени большинство исследователей считают, что необходимость в поддерживающем лечении зависит от характера терапии, проводимой на этапах индукции/консолидации ремиссии. В ряде крупных многоцентровых исследований было показано, что поддерживающая терапия может продлевать полученные ремиссии, если они достигнуты при проведении стандартной (?3+7?) химиотерапии: 5летняя безрецидивная выживаемость составляет 25% при проведении поддерживающего лечения (10% без него).

В то же время поддерживающая терапия не увеличивает процент излечения. Возможно, что вообще не требуется проведения поддерживающей терапии, если на ранних этапах лечение было интенсифицировано. В ряде западных рандомизированных исследований в качестве альтернативы поддерживающей терапии используется аутологичная или аллогенная (при наличии совместимого родственного донора) трансплантация костного мозга.

Поиски повышения эффективности терапии ОНЛЛ проводятся в разных направлениях, одним из них является ее интенсификация. Эскалируются дозы препаратов, преимущественно AraC. Это стало возможным благодаря совершенствованию сопроводительной терапии, что позволило лучше выхаживать больных в период аплазии костного мозга и сократить количество смертей от инфекционных и геморрагических осложнений.

Необходимо отметить, что AraC эффективен и при низких (100200 мг/м2), и при высоких (13 г/м2) дозах. Однако в ряде исследований было показано, что именно высокие дозы, полученные больными в периоде индукции или ранней консолидации ремиссии, удлиняют продолжительность ремиссии. Это обьясняется тем, что высокие дозы препарата позволяют преодолеть некоторые механизмы резистентности, которая развивается при применении стандартных доз препарата.

Ряд авторов начинают лечение с высокодозной индукции и переходят на стандартные дозы AraC после 24 курсов высокодозной терапии, другие считают, что больному легче перенести индукцию обычными дозами препарата, а затем высокодозную раннюю консолидацию, будучи уже в состоянии полной ремиссии. В двух крупных исследованиях сравнивалась эффективность высоких и стандартных доз AraC: в ALSGисследовании 6 г/м2/день в течение 4 дней сравнивались с 100 мг/м2/день в течение 7 дней, в SWOGисследовании 3 г/м2/день 6 дней и 200 мг/м2/день 7 дней.

В обоих исследованиях не было продемонстрировано более высокого показателя достижения полных ремиссий при использовании высоких доз AraC в периоде индукции, но показано достоверно значимое сокращение уровня рецидивов при применении высоких доз препарата. В ALSGисследовании при использовании высоких доз AraC полные ремиссии были достигнуты в 71%, а 4летняя безрецидивная выживаемость составила 41%. При использовании стандартных доз препарата эти показатели составили 74% и 23% соответственно.

В SWOGисследовании в группе леченных высокими дозами AraC достигнуто 59% полных ремиссий и у 35% 4летняя безрецидивная выживаемость; в группе получивших стандартные дозы препарата 58% и 21% соответственно. В большом рандомизированном исследовании CALGB, опубликованном Mayer et al., включавшем 596 пациентов с ОНЛЛ, были показаны достоверно более высокие показатели безрецидивной и общей выживаемости в группе больных, получавших в периоде консолидации AraC в дозе 3 г/м2, по сравнению с теми, кому проводилась консолидация с дозами препарата 100 мг/м2 и 400 мг/м2.

В то же время дозы 100 мг/м2 и 400 мг/м2 не продемонстрировали достоверных различий по продолжительности эффекта. Таким образом, на сегодняшний день высокие дозы AraC занимают центральное место в современных программах терапии ОНЛЛ. В лечении ОНЛЛ используются разные препараты антрациклинового ряда (аклациномицин А, даунорубицин, идарубицин) и сходный с ними синтетический цитостатик из группы антраценодионов митоксантрон.

В ходе клинических исследований были определены приоритеты в выборе антрациклинов. Показано, что даунорубицин имеет преимущество перед адриабластином за счет меньшей гастроинтестинальной токсичности и меньшего уровня обусловленной ею ранней смертности. В 80е годы в клинической практике появился новый цитостатик из группы антрациклинов идарубицин. В ряде исследований идарубицин показал преимущество перед другими препаратами этой группы, в частности, даунорубицином и по уровню достижения полных ремиссий, и по выживаемости.

В четырех рандомизированых иследованиях, включавших от 90 до 250 больных, было проведено сравнение эффективности комбинаций AraC с даунорубицином и с идарубицином. В трех из них была получена достоверно более высокая частота полных ремиссий (67%80%) при использовании идарубицина, чем при лечении даунорубицином (58%), причем эти ремиссии в большем проценте случаев констатировались после первого курса индукционной терапии (75% с идарубицином, 49% с даунорубицином).

Более длительной оказалась и безрецидивная выживаемость в течение 2,5 лет в группе с идарубицином она составила 50%, с даунорубицином 17%, а медиана выживаемости 19,5 месяцев и 12,9 месяцев соответственно. Одним из обьяснений этому может служить более выраженная способность идарубицина проникать внутрь клетки, что в большей степени позволяет преодолевать феномен множественной лекарственной резистентности.

Необходимо отметить, что идарубицин так же, как и митоксантрон, обладает меньшей кардиотоксичностью, что делает применение этих препаратов более предпочтительным по сравнению с другими антрациклинами. На сегодняшний день во многих исследовательских центрах, в том числе и в РОНЦ РАМН идарубицин стал препаратом выбора в терапии ОНЛЛ.

С 80–х гг. в терапии ОНЛЛ начали использоваться производные подофиллотоксинов. В некоторых исследованиях было показано, что добавление вепезида к схемам «3+7» в дозе 75 мг/м2/день в течение 7 дней не повышало частоты полных ремиссий, но увеличивало общую выживаемость. Так, в рандомизированном исследовании австралийской группы ALSG, которое включило в себя 264 больных, при сравнении схем «3+7» и «3+7+7» (с добавлением вепезида) частота полных ремиссий составили 56% против 59%, медиана длительности ремиссии 12 месяцев против 27 месяцев, медиана выживаемости 9 месяцев против 17 месяцев, соответственно.

В многоцентровом исследовании, предпринятом ГНЦ РАМН по оценке роли вепезида, применяемого в периодах индукции и консолидации, также не было получено достоверных различий в общей частоте достижения полных ремиссий – 66% при использовании вепезида, 58% – без него, но были показаны преимущества в частоте длительных полных ремиссий в группе больных, получавших вепезид (50% по сравнению с 27%).

В то же время в исследовании MRC AML 10 (А.К.Вurnett, A.H. Goldstone, Великобритания, 1988–1994 гг.) не было продемонстрировано достоверных различий между схемами АDE (цитозин–арабинозид, даунорубицин, вепезид) и DAT (цитозин–арабинозид, даунорубицин, тиогуанин) ни в уровне достижения полных ремиссий (83% против 81%), ни по показателям 5–летней безрецидивной выживаемости (42% в обеих группах). Тем не менее, на сегодняшний день большинство протоколов лечения ОНЛЛ на том или ином этапе включают в себя вепезид.

Поскольку интенсификация терапии увеличивает глубину и длительность цитостатической миелосупрессии, опасной возникновением осложнений, являющихся причиной ранней смертности 1020% больных ОНЛЛ, представляется оправданным применение лечебных программ разной интенсивности для больных разных прогностических групп.

К настоящему времени уже стало очевидным, что прогностическое значение имеют не только возраст больного и морфоцитохимические особенности бластных клеток, нашедшие свое отражение в FABклассификации, но и другие их биологические черты, в частности, особенности кариотипа и иммунофенотипическая характеристика.

Недавно опубликованный сводный анализ результатов лечения больших групп больных в различных клиниках четко продемонстрировал зависимость результатов терапии от кариотипа лейкемических клеток: 84% полных ремиссий в благоприятной группе (изменения хромосомы 16, t(15;17)), t(8;21), 76% в группе промежуточного прогноза (нормальный кариотип, трисомия 8, 6, делеция 12р), 55% при неблагоприятных изменениях кариотипа (изменения хромосом 5, 7, 3q, 9q, 11q, t(9;21), t(6;9), комплексные хромосомные аберрации).

Прогностическая роль иммунофенотипа при ОНЛЛ в отличие от ОЛЛ до сих пор четко не определена, хотя показано неблагоприятное значение экспрессии на бластных клетках CD7, CD34, CD56, HLADR, эритроидных антигенов.

Применение программы терапии ОНЛЛ, дифференцированной по интенсивности с учетом возраста, FAB–варианта и иммунофенотипа бластных клеток в РОНЦ РАМН позволило получить 84% полных ремиссий, 95% из них после первого курса терапии. Медиана безрецидивной выживаемости составила 23 месяца. Небольшое число больных, получивших лечение по данной программе к настоящему времени, заставляет воздержаться пока от окончательного вывода, однако, достигнутые первые результаты позволяют считать дифференцированную терапию ОНЛЛ оправданной и перспективной.

Одним из самых эффективных подходов в терапии ОНЛЛ является трансплантация костного мозга (ТКМ). При проведении аллогенной трансплантации костного мозга в 1й полной ремиссии шанс прожить 5 лет без рецидива имеют 4570% больных, во 2й полной ремиссии 2035%, при трансплантации, выполненной при раннем рецидиве и рефрактерном течении ОНЛЛ 1015% больных.

При аутологичной трансплантации костного мозга 5летняя безрецидивная выживаемость составляет 3457% в 1й полной ремиссии, 2040% во 23й полной ремиссии. Необходимо отметить, что пациенты, которым проводится ТКМ, подвергаются жесткой селекции (по возрасту, соматическому статусу). Это затрудняет сравнение результатов терапии этой группы пациентов с теми, кому проводится только химиотерапия.

Эффект аллогенной трансплантации костного мозга (аллоТКМ) осуществляется не только за счет миелоаблативных свойств режимов кондиционирования (что является первостепенным при аутологичной ТКМ), но и благодаря развитию феномена ?трансплантат против лейкоза?, при котором донорские иммунокомпетентные клетки действуют на резидуальные лейкемические клетки реципиента.

Основной проблемой при проведении аллоТКМ является высокий уровень смертности в посттрансплантационном периоде за счет развития тяжелых инфекций в период индуцированной миело и иммуносупрессии, органной токсичности, острой и хронической форм болезни ?трансплантат против хозяина?. По данным ряда исследований, смертность может достигать 1015%, что главным образом зависит от возраста, соматического статуса пациента, стадии заболевания. Это требует жесткой селекции кандидатов для проведения ТКМ.

АллоТКМ выполняется главным образом пациентам в возрасте до 55 лет, которые имеют HLAсовместимого родственного донора. В некоторых случаях пациентам с высоким риском развития рецидива или рефрактерным течением заболевания может быть выполнена аллоТКМ от неродственного донора. Необходимость жесткого отбора ведет к тому, что лишь 510% больных с ОНЛЛ может быть выпонена аллоТКМ.

Такие частые осложнения при аллоТКМ, как болезнь ?трансплантат против хозяина? или интерстициальные пневмониты, не характерны для аутологичной ТКМ. С другой стороны, аутоТКМ ассоциирована с более высоким риском развития рецидивов за счет отсутствия феномена ?трансплантат против лейкоза? и возможной опухолевой контаминации реинфузированного костного мозга.

АутоТКМ не проводится пациентам вне состояния полной ремиссии, больным с ранними рецидивами, тем, у кого наблюдаются длительные периоды восстановления кроветворения на фоне проводимой консолидирующей терапии. Оптимальным действием аутоТКМ обладает при минимальной резидуальной болезни.

До сих пор дискутабельным является вопрос о преимуществе трансплантации костного мозга и ее видов перед интенсифицированной химиотерапией в состоянии 1й полной ремиссии. В большом рандомизированном исследовании ССG2891, включившем в себя 652 пациента, сравнивались 3 агрессивных подхода аллоТКМ, аутоТКМ, высокодозная химиотерапия в 1й полной ремиссии.

На больших группах пациентов было показано, что 8летняя общая выживаемость была достоверно лучше у тех больных, которым проводилась аллоТКМ (60%, 48% и 53%, соответственно), и не различалась в двух других группах. Кроме того, в группе пациентов, которым проводилась интенсифицированная индукционная терапия, эффективность всех трех методов, применяемых на этапе консолидации ремиссии, оказалась одинаковой.

Новой областью клинических исследований стала аллоТКМ в немиелоаблативном режиме. Важнейший механизм, который лежит в основе такой аллоТКМ, осуществляется за счет индукции состояния ?трансплантат против лейкоза? и цитостатического действия донорских Тлимфоцитов, мишенью которых являются лейкемические и остаточные нормальные гемопоэтические клетки реципиента. В этой ситуации миелоаблативные режимы кондиционирования не всегда являются обязательными.

Эту новую концепцию в области аллоТКМ первыми стали развивать исследователи MD Anderson Cancer Center и Hadassah University, иногда такую трансплантацию называют миниаллогенной трансплантацией костного мозга с целью подчеркнуть низкую интенсивность режимов кондиционирования.

В этих работах режимы кондиционирования включали пуриновые аналоги, в основном флюдарабин, как иммуносупрессивный агент с низкой миелотоксичностью, в сочетании со стандартными дозами цитостатических препаратов (стандартные дозы AraC и идарубицина). Следует особо отметить, что миниаллогенная трансплантация имеет более низкую токсичность, что делает этот лечебный метод подходящим для более пожилых пациентов и для тех, чей соматический статус не позволяет выполнить аллоТКМ в миелоаблативном режиме.

Сопроводительная терапия

Успехи, достигнутые в последние годы в терапии ОНЛЛ, в немалой степени связаны с сопроводительной терапией. Именно сопроводительная терапия, направленная на предупреждение и лечение осложнений, возникающих в период цитостатической миелосупрессии, позволяет провести основное лечение в необходимом обьеме и в нужные сроки, без чего нельзя добиться удовлетворительных результатов.

Следует подчеркнуть, что возможность интенсификации цитостатической терапии и в то же время снижение смертности от инфекционных и геморрагических осложнений связаны не только с появлением новых антибиотиков широкого спектра действия, противогрибковых и противовирусных средств, колониестимулирующих факторов, совершенствования техники получения высоких доз тромбоцитов, но в первую очередь с разработкой четкой системы необходимой последовательности обьема и времени применения различных средств сопроводительной терапии.

В 80е годы, когда в гематологической клинике ОНЦ РАМН в периоде цитостатической цитопении больной получал 1718 доз тромбоцитов, половина умерших погибала от геморрагических осложнений. В последние годы больной получает 4060 доз тромбоцитов после каждого курса химиотерапии, и не зарегистрировано смертей, связанных с геморрагическим диатезом. Не имея возможности в рамках данной работы подробно остановиться на этих вопросах, мы отсылаем заинтересованного читателя к недавно вышедшему в издательстве ?Медицина? руководству ?Клиническая онкогематология?, в которой сопроводительная терапия изложена детально.

Патогенетическая терапия

Основное направление современных исследований при ОНЛЛ это поиск генов, ответственных за возникновение заболевания, и расшифровка конкретных механизмов патогенеза отдельных вариантов лейкозов, что является шагом к созданию патогенетической терапии. К настоящему времени патогенетическая терапия существует только при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ, М3 по FABклассификации).

На долю ОПЛ приходится лишь 10% среди всех ОНЛЛ, однако до появления современной терапии это был один из наиболее тяжелых вариантов заболевания, так как к моменту установления диагноза у 90% больных имеются проявления геморрагического диатеза, которые без соответствующей терапии становятся причиной смерти половины из них. В 70е годы было показано, что при ОПЛ всегда имеется делеция части длинного плеча хромосомы 17 и что в подавляющем числе случаев ОПЛ это обусловлено транслокацией 15;17.

В 1987 г. было установлено, что на длинном плече хромосомы 17 располагается ген, кодирующий рецептор ретиноевой кислотыRARa, благодаря которому в ядро клетки миелоидного ряда доставляются ретиноиды, необходимые для ее дифференцировки и созревания. В естественном состоянии рецептор RARa находится в связи с его супрессорами и высвобождается, переходя в активное состояние, при контакте с поступающими в организм из пищи ретиноидами. При t(15;17) и других, более редких транслокациях с участием хромосомы 17 образуется химерный ген PMLRARa при t(15;17), NPMRARa при t(5;17), NUMARARa или PLZFRARa при t(11;17).

Связь любого из слитных генов с супрессорами RARa более прочна, чем связь неизмененного RARa, она не разрывается при воздействии физиологических доз ретиноидов, в результате чего блокируется передача сигнала дифференцировки клеток миелоидного ряда, и незрелые клетки накапливаются в костном мозге. Для снятия возникшего блока необходимы более высокие дозы ретиноидов. В 1986 г. впервые с успехом был применен препарат одного из ретиноидов полностью трансретиноевой кислоты (АТРА) для лечения ОПЛ.

В настоящее время лечение получили сотни больных ОПЛ и показано, что использование АТРА (препарат ?Весаноид?) вместе с химиотерапией позволяет получить 9495% полных ремиссий при 90% 3летней безрецидивной выживаемости. Уникальным обстоятельством является хорошая переносимость АТРА и одновременно химиотерапии, что позволяет применять лечение при любом возрасте пациента (международные протоколы по лечению ОПЛ не имеют возрастных ограничений).

Успех лечения ОПЛ показывает, что недалеко время, когда патогенетическая терапия будет разработана и для других вариантов острых лейкозов, что сделает эти заболевания принципиально излечимыми.