Химиотерапия рака ободочной и прямой кишки

Высокая частота диссеминированных форм рака толстой кишки (РТК) при неуклонном росте заболеваемости определяет актуальность проблемы лекарственного лечения этого тяжелого недуга.

Более 40 лет единственными активными при этом виде опухоли цитостатиками оставались фторпроизводные пиримидина 5фторурацил (5ФУ) и фторафур. 5ФУ в комбинации с модулятором биохимического действия лейковорином (Лв), используемый в различных режимах, и по сей день остается основой химиотерапии РТК. Эффективность комбинации 5ФУ/Лв в 1й линии химиотерапии колоректального рака составляет 2342%, медиана выживаемости 1012 месяцев. В последние годы большое распространение получили пролонгированные режимы 5ФУ.

Наиболее часто применяемые комбинированные режимы 5ФУ/Лв:

Режим Mayo clinic: 5ФУ 425 мг/м2 + Лв 20 мг/м2 внутривенно (в/в) струйно с 1 по 5й дни каждые 4 недели.

Режим de Gramont: Лв 200 мг/м2 2часовой инфузией + 5ФУ 400 мг/м2 в/в струйно, затем 600 мг/м2 22часовой инфузией 1 и 2й дни каждые 2 недели.

Режим AIO: Лв 500 мг/м2 2часовой инфузией + 5ФУ 2,6 г/м2 24часовой инфузией 1 раз в неделю х 6 каждые 8 недель.

Создание и внедрение в клиническую практику новых противоопухолевых препаратов, обладающих оригинальным механизмом действия, позволяет надеяться на улучшение результатов лечения больных диссеминированным РТК.

Кампто (иринотекан, СРТ11) полусинтетическое производное камптотецина, механизм действия которого заключается в ингибировании фермента топоизомеразы I. По результатам I фазы клинических исследований дозолимитирующими побочными эффектами были отсроченная диарея (34 степени у 3139% больных) и нейтропения (34 степени у 3247% больных). Осложнения были дозо и режимозависимыми и носили некумулятивный характер. Клинические исследования по II фазе подтвердили эффективность препарата у больных диссеминированным РТК, прогрессировавшим ранее на 5ФУсодержащих режимах.

Результаты двух больших рандомизированных исследований по III фазе, в которых сравнивались 3 возможных варианта ведения больных после прогрессирования на 5ФУ–содержащих режимах, показали преимущество Кампто в выживаемости и качестве жизни больных, по сравнению с длительными инфузиями 5ФУ и оптимальной поддерживающей терапией.

Таким образом, результаты III фазы подтверждают целесообразность проведения 2–й линии химиотерапии при диссеминированном РТК. На сегодняшний день это стандартный подход к лечению данной категории больных.

Отсутствие перекрестной резистентности между Кампто и 5ФУ, различный механизм действия, синергидный противоопухолевый эффект этой комбинации in vitro и in vivo стали аргументами в пользу создания комбинированных режимов. Проводились многочисленные исследования по их изучению с целью определить наиболее эффективный режим химиотерапии для 1й линии диссеминированного РТК.

Режимы, изучаемые по I / II фазе Кампто + 5ФУ ?лейковорин (Лв):

Режим Мayo clinic; еженедельно 5ФУ/Лв струйно

Кампто + Режим De Gramont

Высокие дозы Лв и 5ФУ (А10)

Инфузия 5ФУ (+Лв)

Анализ литературы 200001 гг. показал, что наиболее низкую эффективность (от 20 до 45%) демонстрируют режимы, в которых Кампто назначается в дозах от 70 до 250 мг/м2 в комбинации со стандартными дозами 5ФУ с лейковорином или без него, вводимыми внутривенно струйно или в виде длительных инфузий (от 5 до 7 суток).

Максимальная эффективность от 72 до 100% достигнута при использовании комбинированных режимов, когда Кампто вводится в дозах 6080 мг/м2, 5ФУ 22,6 г/м2 в виде суточных инфузий с высокими дозами лейковорина 200500 мг/м2 еженедельно в течение 26 недель.

В Европейском исследовании (385 больных) сравнивались высокодозные инфузионные режимы 5ФУ (De Gramont и режим AIO) с теми же режимами в комбинации с Кампто в первой линии химиотерапии диссеминированного колоректального рака. В Американском исследовании (683 больных) сравнивались 3 режима.

По всем показателям – общая эффективность, продолжительность ответа на лечение, стабилизация опухолевого процесса, время до прогрессирования и выживаемость – комбинация Кампто + 5ФУ/Лв превосходит общепринятую схему 5ФУ/Лв. Побочные эффекты комбинации были предсказуемы, обратимы, контролируемы и некумулятивны. Совокупная частота случаев развития у больных диареи 3–4 степени была сравнима с таковыми показателями при монотерапии Кампто у ранее леченных пациентов.

Значительное преимущество комбинации Кампто + 5ФУ/Лв позволяет рассматривать ее в качестве современного стандарта 1й линии химиотерапии колоректального рака.

16 марта 2000 г. Американский комитет по надзору за лекарственными препаратами и пищевыми продуктами (US FDA), принимая во внимание высокую эффективность комбинации Кампто + 5ФУ/Лв, а также значительное преимущество в выживаемости по сравнению с другими схемами терапии, постановил считать схему Кампто + 5ФУ/Лв стандартом первой линии лечения больных с диссеминированным РТК.

В настоящее время эта комбинация изучается в рамках клинических исследований в качестве адъювантной химиотерапии рака ободочной кишки II III стадии. В отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН клиническое изучение Кампто проводилось с 1996 г. В монотерапии Кампто применялся в двух режимах: 250350 мг/м2 1 раз в 3 недели (44 пациента) и 100125 мг/м2/нед. х 4 каждые 6 недель (20 пациентов).

Начальная доза препарата устанавливалась индивидуально с учетом факторов риска плохой переносимости, к которым относятся общее состояние больного, оцениваемое по критериям ВОЗ, как 2, гипербилирубинемия, облучение органов брюшной полости и /или малого таза в анамнезе, вовлечение в опухолевый процесс 3 и более органов, поражение более трети печени, снижение веса > 5%, возраст старше 65 лет. Сравнительный анализ эффективности и переносимости двух режимов не выявил достоверных различий.

Поскольку пожилой возраст считается фактором риска плохой переносимости Кампто, мы сравнили частоту выраженных побочных эффектов у больных старше и моложе 65 лет. Анализ полученных данных показал, что в группе пожилых больных несколько чаще наблюдалась рвота, выраженная астения, тошнота и нейтропения 3–4 степени, но реже – выраженная диарея. Однако различия оказались статистически недостоверными.

Еще один новый препарат – оксалиплатин – демонстрирует многообещающие результаты в лечении больных диссеминированным РТК.

Оксалиплатин представляет собой новое производное платины 3го поколения. Главной точкой приложения действия оксалиплатина, как и других соединений платины, является ДНК, в которой происходят изменения, блокирующие как репликацию, так и транскрипцию. При исследовании эффективности комбинированной химиотерапии был выявлен синергизм с 5ФУ, ингибиторами ТС, Кампто (SN38) и другими цитостатиками.

Интересно, что синергидный эффект комбинации оксалиплатин + 5ФУ проявляется и на 5ФУрезистентных клеточных линиях. Клинические исследования, в которых оксалиплатин изучался в монорежиме у больных с диссеминированным РТК, продемонстрировали его противоопухолевую активность и подтвердили отсутствие перекрестной резистентности между оксалиплатином и 5ФУ.

Эффективность оксалиплатина в дозе 130 мг/м2 2часовой инфузией каждые 3 недели в 1й линии составила 2024%, медиана времени до прогрессирования 67,2 мес, медиана выживаемости 1314 мес, во 2й линии химиотерапии препарат оказался эффективным у 10% больных, медиана выживаемости 810 мес Дозолимитирующая токсичность оксалиплатина заключалась в дозозависимой, кумулятивной и обратимой периферической нейропатии, характеризующейся холодовыми дизестезиями и/или парестезиями у 82% больных, причем у 12% она приводила к функциональным нарушениям.

Гематологическая токсичность оксалиплатина в монорежиме была минимальной (34 степень отмечена менее чем у 5% больных). Нейтропения и тромбоцитопения были более выраженными при комбинировании его с 5ФУ/Лв. К характерным осложнениям оксалиплатина можно отнести тошноту и рвоту (34 степени у 26% больных). Выраженная диарея наблюдалась менее чем в 5% случаев, частота ее увеличивалась до 41% при использовании комбинации оксалиплатина с 5ФУ/Лв.

В рамках II фазы проведено несколько клинических исследований, в которых в качестве 2й линии химиотерапии назначали различные комбинации оксалиплатина и 5ФУ/Лв. Эффективность комбинированной химиотерапии оксалиплатином и 5ФУ/Лв составила 3146% в большинстве исследований по II фазе у ранее леченных больных диссеминированным РТК. Медиана безрецидивной выживаемости колебалась от 7 до 10 месяцев, продолжительность жизни – от 10 до 17 месяцев.

Rougier и соавторы провели сравнительное изучение трех комбинированных режимов: Кампто или оксалиплатин + 5ФУ/Лв, Кампто + оксалиплатин после прогрессирования на режимах 5ФУ. Таким образом, несмотря на больший процент общих эффектов в комбинации с оксалиплатином, отдаленные результаты оказались одинаковыми. При оценке качества жизни были выявлены преимущества комбинации Кампто+5ФУ/Лв.

Режим комбинированной химиотерапии с включением оксалиплатина, 5ФУ/Лв продемонстрировал высокую противоопухолевую активность у нелеченных больных диссеминированным РТК. Результаты рандомизированных исследований показали преимущество комбинации оксалиплатин + 5ФУ/Лв по сравнению со стандартной комбинацией 5ФУ/Лв.

В исследовании Figer продемонстрировано статистически достоверное удлинение медианы жизни без прогрессирования в группе больных, получавших оксалиплатин + 5ФУ/Лв (8,5 месяцев против 6 месяцев). Медиана выживаемости существенным образом не отличалась. При оценке качества жизни различия между группами отсутствовали.

Применение комбинации оксалиплатин + 5ФУ/Лв в режиме хрономодуляции достоверно улучшает показатели эффективности, переносимости и выживаемости больных по сравнению со стандартными режимами. Комбинация оксалиплатин+5ФУ/Лв хорошо переносится пожилыми больными. На современном этапе химиотерапии диссеминированного РТК данный комбинированный режим наряду с режимом Кампто+5ФУ/Лв является стандартным в качестве 1й линии лечения.

Томудекс (ралтитрексед) растворимое хиназолиновое производное, аналог тетрагидрофолатного кофактора. Механизм действия заключается в прямом специфическом ингибировании фермента тимидилатсинтетазы (ТС), участвующего в репликации и репарации ДНК.

В эксперименте препарат продемонстрировал противоопухолевую активность на клеточных линиях РТК человека, кроме того, был показан синергизм между ралтитрекседом и 5ФУ, в случае если ралтитрексед вводится первым, и SN38 (активным метаболитом Кампто). По результатам I фазы к применению был рекомендован режим: Томудекс 3 мг/м2 15 мин в/в инфузией 1 раз в 3 недели.

В ранних клинических исследованиях было показано, что Томудекс обладает противоопухолевой активностью в отношении РТК (ОЭ 26%). Таким образом, было показано, что ралтитрексед обладает примерно равной эффективностью со стандартной комбинацией 5ФУ и Лв. Это было подтверждено результатами нескольких международных рандомизированных исследований. Во всех 3–х исследованиях и ралтитрексед, и комбинация 5ФУ/Лв вызывали у части пациентов симптоматический эффект. Оценка качества жизни больных показала некоторое преимущество Томудекса перед 5ФУ/Лв.

Сравнительный анализ токсичности показал, что применение 5ФУ/Лв (режимы Mayo clinic, Machover) было сопряжено с более частыми проявлениями гастроинтестинальной токсичности всех степеней; частота развития лейкопении 34 степени также оказалась выше. От Томудекса чаще наблюдались астении, гриппоподобный синдром, анорексия. Характерным осложнением Томудекса было бессимптомное повышение печеночных трансаминаз. Препарат хорошо переносится пожилыми больными.

В рамках III фазы клинических исследований проводился сравнительный анализ эффективности и переносимости ралтитрекседа и наиболее распространенных инфузионных режимов 5ФУ. В исследование было включено 905 больных с распространенным РТК. Сочетание отчетливого терапевтического действия Томудекса при РТК, предклинические данные о синергизме с другими цитостатиками послужили поводом для изучения его в различных комбинированных режимах, в частности с 5ФУ.

Все большее внимание исследователей привлекает изучение пероральных форм 5ФУ и его предшественников. Воспроизводя фармакокинетику длительных инфузий 5ФУ, эти препараты имеют ряд преимуществ – они более удобны, пролонгированный курс химиотерапии (2–4 недели) снижает частоту токсических реакций, а также осложнений, связанных с катетерами, возможно их применение в амбулаторных условиях.

К первому поколению относится пероральный 5ФУ и фторафур.

Второе поколение пероральных фторпиримидинов представлено УФТ и доксифлюуридином.

УФТ препарат, представляющий собой смесь фторафура и урацила в молярном соотношении 1:4. Спектр его побочных реакций такой же, что и у 5ФУ и фторафура, но они менее выражены. Наиболее частые осложнения УФТ анорексия, тошнота и лейкопения отмечены у 2,23,4% больных и в большинстве случаев носят слабо выраженный или умеренный характер.

В режиме монохимиотерапии УФТ (400 мг/м2/день х 28 дней) оказался эффективным у 25% больных с распространенным колоректальным раком при средней продолжительности жизни 7,5 мес. Эффективность комбинации УФТ/Лв зарегистрирована в диапазоне 2542% [6063].

Проводились рандомизированные исследования по III фазе, сравнивающие эффективность и переносимость 2х режимов: УФТ/Лв (300 мг/м2/д. + 7590 мг/д., курс 28 дней, интервал 1 нед.) и 5ФУ/Лв (режим Mayo clinic). Эффективность (12% против 15%) и медиана выживаемости (12,4 мес против 13,4 мес) существенным образом не отличались. Химиотерапия УФТ/Лв была сопряжена с меньшим риском развития серьезных побочных эффектов.

К третьему поколению пероральных фторпиримидинов относятся капецитабин (Кселода), S1, BOFA2, орзел (УФТ+Лв). Отличительной особенностью нового фторпиримидинового карбамата капецитабина является избирательная активность его в опухоли. При РТК эффект достигается у 30% больных.

По результатам рандомизированного исследования оптимальным был признан курсовой режим приема Кселоды: 2500 мг/м2/д. в 2 приема в течение 2 недель с последующим недельным интервалом. Наиболее частым осложнением Кселоды является ладонноподошвенный синдром 3 степень отмечена у 17,1% больных. Другие побочные явления тошнота, рвота, стоматит наблюдаются реже, чем при применении 5ФУ/Лв (режим Mayo clinic).

В рамках III фазы клинических исследований проводился сравнительный анализ результатов применения Кселоды и 5ФУ/Лв (режимом Мayo clinic). Кселода показала достоверно большую эффективность и лучшую переносимость по сравнению с режимом Мayo clinic (26% против 17%, р<0,0002), одинаковые время до прогрессирования и выживаемость. Кселода изучается в сочетанной химиолучевой терапии при раке прямой кишки.

В настоящее время в рамках I / II фазы активно изучаются комбинированные режимы с включением новых цитостатиков, а также ведется поиск оптимальной последовательности их применения у больных диссеминированным РТК. Особое значение имеют результаты исследования Tournigand C. , задачей которого было определить оптимальную последовательность назначения режимов Кампто+5ФУ/Лв (FOLFIRI) и оксалиплатин + 5ФУ/Лв (FOLFOX) у нелеченных больных РТК.

Группа А: 1я линия FOLFIRI, 2я FOLFOX

Группа В: 1я линия FOLFOX, 2я FOLFIRI

Оба режима продемонстрировали высокую противоопухолевую активность и хорошую переносимость в 1–й линии лечения. Медиана времени до прогрессирования в обеих группах была практически одинакова. Важно отметить, что при последовательном применении этих режимов выживаемость больных составила около 20 месяцев, что существенно превосходит результаты других более ранних исследований.

Предклинические исследования показали синергидный эффект между Кампто и Томудексом (ралтитрекседом) при определенной последовательности введения. В исследовании по I фазе, проведенном Ford и соавторами, был предложен следующий режим: Кампто в дозах от 175 мг/м2 до 400 мг/м2 в виде 30минутной инфузии и через час Томудекс 2,63,0 мг/м2 в течение 15 минут каждые 3 недели. Дозолимитирующей токсичностью для этой комбинации явилась астения.

Для II фазы клинического изучения были рекомендованы дозы 350 мг/м2 для Кампто и 3 мг/м2 для Томудекса. Некоторые исследователи вводят Томудекс на 2й день. В качестве 1й линии химиотерапии комбинация была эффективна у 3053% больных диссеминированным РТК, обеспечивая с учетом стабилизации контроль за ростом опухоли у 70% пациентов. Режим не продемонстрировал активности у ранее леченных больных.

В рамках I / II фазы проводится изучение комбинации Кампто и оксалиплатина у больных, прогрессировавших на 5ФУрежимах. Между этими препаратами отсутствует перекрестная резистентность, они имеют различный спектр токсичности и показали синергизм на клеточных линиях РТК человека НТ29. Комбинированные режимы химиотерапии оказались эффективными у 2642% больных, прогрессировавших во время лечения 5ФУ. Токсичность комбинации была умеренной. Основными ее проявлениями были диарея, нейтропения и периферическая нейротоксичность.

В рамках I / II фазы изучается режим комбинированной химиотерапии с включением Кампто, оксалиплатина, 5ФУ и лейковорина.

Режим демонстрирует высокую противоопухолевую активность 5869%, в том числе и у больных, получавших ранее химиотерапию по поводу метастатического РТК.В исследовании Masi у 14% больных после завершения химиотерапии стало возможным выполнить радикальную операцию по поводу метастазов в печень. Дозолимитирующей токсичностью для этой комбинации явились нейтропения и диарея, нейротоксичность осложнила лечение у 1126% пациентов.

Перспективными представляются комбинации Кампто и оксалиплатина с пероральными фторпроизводными – УФТ, капецитабином. В исследовании Cruz и соавт. Кампто вводили в дозе 125 мг/м2/нед. – в 1, 8 и 15 дни, УФТ назначали параллельно в дозе 200 мг/м2/д. с лейковорином 45 мг/д. с 1 по 21 день. Курсы повторяли каждые 4 недели. Из 17 оцененных больных объективный эффект был достигнут у 18%, кроме того у 9 больных сохранялась стабилизация процесса.

Castellano и соавт. использовали другой режим: Кампто 250 мг/м2 в 1й день цикла, УФТ 300 мг/м2/д. + лейковорин 45 мг/м2/д. с 1 по 14 день, лечение повторяли каждые 3 недели. 23 больных оценено, объективный эффект составил 30%. При использовании рекомендуемых дозовых режимов токсичность была умеренной. Schleucher и соавт. в рамках I фазы отрабатывали режим комбинированной химиотерапии Кампто (еженедельное введение) и капецитабин.

Рекомендованные дозы:

Кампто 70 мг/м2/нед. х 6 капецитабин 1000 мг/м2 в 2 приема 114 дни и 2235 дни интервал 1 неделя. Объективный эффект достигнут у 42% больных. Два других режима: Кампто 240 мг/м2 в 1й день или Кампто 120 мг/м2 в 1 и 8 дни на фоне приема капецитабина по 1000 мг/м2/д. со 2го по 14й день, показали еще более высокую противоопухолевую активность 71% в 1й линии химиотерапии при диссеминированном РТК.

Синергидный противоопухолевый эффект комбинации оксалиплатин + УФТ/Лв был продемонстрирован на клеточных линиях РТК человека. По результатам I фазы к дальнейшему изучению рекомендован режим: УФТ 300 мг/м2/д с 1 по 14й день, оксалиплатин 130 мг/м2 в 1й день, курсы повторяются каждые 3 недели. У 3 из 13 оцененных больных был достигнут частичный эффект, у 9 стабилизация болезни.

Еще один режим изучался в рамках II фазы: оксалиплатин 85 мг/м2 1 и 14й дни, Лв 250 мг/м2 2часовая инфузия 1й день, затем внутрь по 7,5 мг каждые 12 часов со 2го по 14й день, УФТ 300 мг/м2/д (в 2 приема) с 1 по 14й день, каждые 4 недели. Лечение было эффективным у 35% больных.

Перспективным представляется изучение комбинации капецитабина и оксалиплатина. Отработка доз и режима произведены в исследовании I фазы. Этот режим (капецитабин 1000 мг/м2 /д с 1 по 14й день, оксалиплатин 130 мг/м2 в 1й день каждые 3 недели) в 1й линии химиотерапии метастатического колоректального рака показал многообещающие результаты (объективный эффект 44%), во 2й линии режим был эффективен у 22% больных. Планируется III фаза при метастатическом РТК в качестве адъювантной химиотерапии.

Более 200 противоопухолевых препаратов с новым механизмом действия находятся на разных стадиях изучения. Некоторые из них демонстрируют активность при РТК на экспериментальных моделях. 4 из них (НМАХ, бизелезин, LY 295501, ONYX015) уже изучаются в рамках 1 фазы клинических испытаний. Удалось выделить потенциальную мишень циклооксигеназу2 (СОХ2), ингибирование которой предупреждает малигнизацию полипов толстой кишки.

Ингибиторы Ras, в частности, ингибиторы фарнезилтрансферазы, изучаются в клинических исследованиях для лечения больных колоректальным раком. Также активно изучаются ингибиторы сигнальных молекул протеинкиназы С, циклозависимой киназы и рецепторов фактора роста, вакцины против ракового эмбрионального антигена, мутантных Ras и р53, ингибиторы опухолевого ангиогенеза и метастазирования.