Адъювантная химиотерапия колоректального рака

Колоректальный рак (КРР) в развитых странах занимает второе место среди причин смерти у онкологических больных. Около 25% больных имеют метастазы во время установления первичного диагноза рака, и еще около 50% из вновь выявленных больных будут страдать в дальнейшем от метастатического процесса. В России в 1999 г. выявлено более 46 тыс. вновь заболевших КРР и около 70% из них имеют III–IV стадию заболевания.

У больных с локализованным процессом, которым может быть предложено радикальное хирургическое лечение, достаточно высока вероятность наличия отдаленных микрометастазов. Циркулирующие в крови опухолевые клетки, по данным Vogel с соавт., обнаружены у 40% больных КРР, а микрометастазы в костный мозг – у 39% больных I–II стадии рака ободочной кишки. Это является обоснованием необходимости использования адъювантного лечения (химиотерапия ± лучевая терапия) после радикальных хирургических операций с целью улучшения безрецидивной выживаемости больных и отдаленных результатов лечения.

Адъювантная химиотерапия колоректального рака сегодня является областью наиболее активных клинических исследований в онкологии. В начале 1990х годов были опубликованы результаты изучения адъювантной химиотерапии 5фторурацилом и лейковорином у больных операбельным раком ободочной кишки III ст., где показано уменьшение риска рецидивов на 41% в течение 3х и более лет и увеличение выживаемости на 33%, что стало обоснованием адъювантной химиотерапии. В этой работе использовался следующий режим химиотерапии: 5фторурацил 450 мг/м2 внутривенно 15 дни, после интервала в 28 дней 5фторурацил 450 мг/м2 1 раз в неделю 11 мес; левамизол 150 мг/сут в течение 3 дней каждые 2 нед в течение 12 мес.

Адъювантное использование другой комбинации 5фторурацил + лейковорин было изучено в различных режимах в 4 рандомизированных исследованиях. В результате показано, что использование режима Mayo (5фторурацил 370400 мг/м2 15 дни, интервал 4 нед) в комбинации с высокой дозой лейковорина (200 мг/м2 15 дни) 6 циклов с интервалом 4 нед достоверно увеличивает безрецидивную выживаемость по сравнению с только операцией при стадии Dukes В и С.

Было проведено также несколько исследований по сравнению адъювантной терапии комбинацией 5фторурацил + левамизол (ФУ/ЛЕВ) и 5фторурацил + лейковорин (ФУ/ЛВ) у больных со IIIII стадией рака ободочной кишки. В результате этих исследований показано, что 6 мес адъювантного лечения ФУ/ЛВ равноэффективно 12 месяцам лечения ФУ/ЛЕВ при стадии Dukes С.

На основании этих исследований комбинация ФУ/ЛВ стала новым стандартом адъювантного лечения рака ободочной кишки стадии Dukes C.

Учитывая, что у больных диссеминированным колоректальным раком при использовании длительных инфузий 5фторурацила была подтверждена их эффективность, равная по эффективности комбинации 5фторурацил + лейковорин, а при мета-анализе показано преимущество в выживаемости, начато изучение эффективности адъювантной химиотерапии с длительными инфузиями 5фторурацила. Изучаются различные режимы ФУ/ЛВ (De Gramont 5фторурацил 400 мг/м2 в/в болюсно + 5фторурацил 600 мг/м2 инфузия 22 часа 1, 2 дни + лейковорин 200 мг/м2 1, 2 дни, каждые 2 нед; AIO 5фторурацил 2,6 г/м2 24часовая инфузия еженедельно + лейковорин 500 мг/м2 2 часа еженедельно, 6 нед, интервал 2 нед и т.д.) с 24часовыми и 48часовыми инфузиями препаратов.

В исследование GERCOD включено 900 больных. Предварительные результаты показали лучшую переносимость инфузий ФУ/ЛВ 1 раз в 2 нед, чем ежемесячный режим Мауо клиники. В большом Европейском исследовании PETACC2 сравниваются инфузионные режимы ФУ/ЛВ (De Gramont и AIO) с ежемесячным болюсным режимом Мауо ФУ/ЛВ. Планируется включить в исследование 1800 больных и оценить преимущество в выживаемости. Два исследования изучают длительные инфузии 5фторурацила (Lokich режим 5фторурацил 300 мг/м2/день длительные еженедельные инфузии 10 нед) по сравнению с ФУ/ЛВ Мауо режимом.

В ходе исследовании в Великобритании лечение получили 716 больных. Показано, что Lokich режим 3 мес и Мауо режим 6 мес при IIIII стадии КРР равны по общей выживаемости, но 5летняя безрецидивная выживаемость лучше при Lokich режиме (69% против 60%, р=0,01). В проведенном в США исследовании 1078 больных IIIII стадии рака ободочной кишки получали длительные инфузии низких доз 5фторурацила или режим Мауо + левамизол. Не было различия в 3летней выживаемости между 2 группами, но обнаружено увеличение токсичности 4 степени при режиме Мауо и, в противоположность этому, в группе с длительной инфузией почти в 2 раза больше больных прекратили лечение.

Пока не подтвердились предположения, что адъювантное использование портальной перфузии фторпиримидинов (5фторурацил, фтордезоксиуридин) снижает частоту рецидивов и увеличивает продолжительность жизни больных по сравнению с системным введением 5фторурацила. Добавление к 5фторурацилу интерферонов также не улучшает результаты адъювантного лечения. Поэтому пока эти два метода не являются стандартными, а только экспериментальными.

Если для больных с метастазами в лимфоузлы (стадия III/Dukes C) послеоперационная адъювантная химиотерапия 5фторурацилом с лейковорином в течение 6 мес является в настоящее время стандартным лечением, то пока нет единого мнения о показаниях для адъювантной химиотерапии при стадии II/Dukes B. При проведении мета-анализа всех исследований по адъювантной терапии при II стадии Dukes B 5фторурацилом и лейковорином против контроля не было достоверных различий между группами.

Сегодня трудно рекомендовать адъювантную химиотерапию при II стадии в качестве стандартного лечения. Этот вопрос должен решаться индивидуально, принимая во внимание плохие прогностические факторы (обструкция, перфорация, Т4, аномалии в ДНК).

В настоящее время проводятся исследования по использованию при II стадии КРР при наличии факторов риска моноклональных антител или пероральных и внутривенных фторпиримидинов (исследование NSABP C06). Ожидается, что на основании результатов этих исследований можно будет сделать заключение о необходимости адъювантной химиотерапии после радикальной операции при II стадии КРР.

За последние 10 лет в лечении диссеминированного КРР появилось много новых эффективных препаратов, которые начали изучаться также и в адъювантной химиотерапии после радикальных операций. Это такие препараты из различных групп, как ингибитор топоизомеразы I иринотекан (Кампто); производные платины третьего поколения оксалиплатин (элоксатин); новые фторпиримидины капецитабин (кселода) пероральный селективный опухолеактивируемый препарат; ралтитрексед (томудекс) прямой специфический ингибитор тимидилатсинтетазы; УФТ комбинированный пероральный препарат фторафура и урацила.

В настоящее время в Европе и США проводятся 5 рандомизированных исследований по использованию комбинации иринотекана с 5ФУ/ЛВ в адъювантном лечении. В этих исследованиях будет оцениваться общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования, а также такие прогностические маркеры, как тимидилатсинтетаза, ТР53, р21, р27, VEGF, DСС генные изменения, нестабильность микросаттелитов и уровень топоизомеразы I. Одно из этих исследований (АERО R–98) проводится у больных раком прямой кишки II–III стадии. 2 рандомизированных исследования проводятся в Европе и США по использованию оксалиплатина в комбинации с ФУ/ЛВ (MOSAIQ, NSABP). У больных раком прямой кишки эта комбинация изучается в сочетании с облучением.

В дальнейшем планируется изучение комбинаций СРТ11 и оксалиплатина с пероральными фторпиримидинами (капецитабин, УФТ) для адъювантного лечения.

Отдельно изучаются возможности неоадъювантной химиотерапии при резектабельных метастазах в печень (EORTCGITCC G 40983). В рандомизированном исследовании сравниваются результаты двух групп: 1-я резекция метастазов, 2-я 4 курса FOLFOX до операции (каждые 2 нед: оксалиплатин 100 мг/м2 1 д. + лейковорин 200 мг/м2 1 д. + 5фторурацил 400 мг/м2 1 д. в/в болюсно + 5фторурацил 2,43 г/м2 длительная инфузия 46 часов) затем еще 2 курса после операции в случае эффективности лечения.

Для больных раком прямой кишки используется адъювантно химиотерапия и лучевая терапия. Преимущество комбинированного метода лечения было показано в исследовании GITSG.

Обычно совместно с лучевой терапией используется струйное введение 5фторурацила или комбинации 5фторурацила с лейковорином. В настоящее время при раке прямой кишки проводятся исследования по сравнению длительных инфузий 5фторурацила и комбинации фторурацил/лейковорин во время лучевой терапии, а также изучается возможность использования инфузий 5фторурацила периоперационно. Два международных исследования сравнивают также эффективность пред и послеоперационного лечения рака прямой кишки.

Оценивается токсичность, качество жизни, возможность выполнения сфинктерсохраняющих операций. Ожидается, что будет получен ответ на вопрос, что же всетаки лучше для больных раком прямой кишки пред или послеоперационное химиолучевое лечение. В настоящее время при раке прямой кишки также активно изучаются новые препараты: иринотекан (Кампто), оксалиплатин, капецитабин, ралтитрексед, УФТ/лейковорин.

В последние годы в адъювантном лечении КРР активно изучаются моноклональные антитела, аутологичные вакцины. Можно надеяться, что в ближайшие годы арсенал средств для адъювантной химиотерапии пополнится новыми эффективными и малотоксичными препаратами.

Заключение

Таким образом, в настоящее время для лечения III стадии рака ободочной кишки рекомендуется адъювантная химиотерапия в течение 6 мес с использованием режимов 5фторурацила и лейковорина. Для II стадии рака ободочной кишки преимущество адъювантной химиотерапии пока четко не подтверждено, однако при наличии факторов риска (особенно Т4) многие исследователи проводят адъювантное лечение. В ближайшее время ожидаются результаты новейших исследований по адъювантному лечению II стадии КРР, по возможности использования новых препаратов.

В самом скором времени будет решен вопрос о времени проведения химиотерапевтического лечения рака прямой кишки до или после операции, а также о возможности обходиться без лучевой терапии при использовании комбинаций с новыми химиопрепаратами. Можно надеяться, что результаты проводимых сейчас исследований по адъювантной химиотерапии колоректального рака позволят увеличить выживаемость больных и останавливать прогрессирование болезни.