Интраперитонеальная химиотерапия при раке желудка

Последние два десятилетия при хирургическом лечении рака желудка большое распространение получила расширенная лимфодиссекция, благодаря которой удалось увеличить продолжительность жизни больных. Наряду с этим продолжаются попытки улучшить отдаленные результаты с помощью адъювантной и неоадъювантной системной полихимиотерапии. Перспективность этих методов сомнений не вызывает, однако они направлены в основном на профилактику гематогенного и лимфогенного метастазирования рака желудка.

Вместе с тем имплантационный путь метастазирования рака желудка приводит к канцероматозу брюшины у 30–40% оперированных и является одной из ведущих причин смерти этих больных. Риск имплантационного метастазирования резко возрастает при инфильтрации опухолью серозной оболочки желудка, а выход опухоли за пределы желудочной стенки наблюдается у 30–60% оперированных.

Как показал многофакторный анализ, проведенный Ohno S. с соавт., среди 1337 больных, оперированных по поводу рака желудка, независимыми факторами риска для перитонеального рецидива заболевания являются недифференцированный тип опухоли и прорастание серозной оболочки желудка. Из 179 пациентов с опухолями недифференцированного строения, прорастающими серозную оболочку желудка, 71 умер от канцероматоза брюшины, в то время как 24 имели гематогенные метастазы, и 15 – местный рецидив опухоли.

Как известно, оперативное вмешательство также способствует ?обсеменению? брюшной полости. Это относится и к хирургическим вмешательствам, включающим нерадикальную расширенную лимфодиссекцию. Вместе с током лимфы из пересеченных лимфатических путей опухолевые клетки из оставшихся метастазов могут попадать в свободную брюшную полость. Тем самым нерадикальная лимфодиссекция может способствовать диссеминации опухолевых клеток по брюшине.

По мнению Y.Yonemura, неудовлетворительные результаты лечения канцероматоза брюшины обусловлены плохим проникновением противоопухолевых препаратов в брюшную полость при системной химиотерапии изза наличия гематоперитонеального барьера.

В последние 15 лет возрос интерес к изучению эффективности внутрибрюшинного введения противоопухолевых препаратов при раке желудка, как способа профилактики и лечения канцероматоза брюшины. При этом используются различные комбинации митомицина, 5фторурацила, цисплатина, вепезида. В многочисленных публикациях рассматриваются различные вопросы, связанные с применением нового метода: дозы и сроки введения химиопрепаратов, их фармакокинетика как в асцитической жидкости, так и в плазме. Исследуются не только пригодные для внутриполостного введения химиопрепараты, но и растворы для их разведения.

Интраперитонеальная химиотерапия (ИПХ) имеет своей целью воздействие на макро и микроскопические имплантационные метастазы, на свободные опухолевые клетки в перитонеальной жидкости. Наличие свободных опухолевых клеток в смывах из брюшной полости признак латентной перитонеальной диссеминации. Поэтому дополнительная внутрибрюшинная химиотерапия показана не только при паллиативных операциях с оставлением метастазов на брюшине, но и при цитологическом выявлении опухолевых клеток в асцитической жидкости или смывах из брюшной полости. Ряд авторов расширяют показания, считая необходимым применять ее при эндофитных формах рака желудка и во всех случаях прорастания опухолью серозной оболочки желудка.

На сегодняшний день существует множество методик и режимов интраперитонеального введения препаратов. Условно ИПХ можно разделить на интраоперационную и послеоперационную, хотя некоторые авторы начинают введение препаратов в процессе хирургического вмешательства в сочетании с гипертермией или без нее и продолжают интраперитонеальное введение препаратов в раннем послеоперационном периоде. Интраоперационная химиотерапия первоначально применялась в виде однократного введения химиопрепарата в брюшную полость на завершающем этапе операции, затем внутрибрюшинное введение препаратов стали применять в послеоперационом периоде в виде многодневных курсов.

Для более длительного и равномерного поступления химиопрепаратов в брюшную полость созданы специальные лекарственные формы противоопухолевых препаратов, обеспечивающих их пролонгированное действие. С этой же целью разработаны специальные резервуары, из которых препарат через катетер в течение длительного времени поступает в брюшную полость. В последние годы основные надежды возлагаются на сочетание ИПХ с гипертермической перфузией.

Ранняя послеоперационная ИПХ

Yoo C.H. с соавт.  сравнивали эффективность ранней послеоперационной ИПХ с системной дополнительной химиотерапией у больных раком желудка IV стадии. У 91 больного условно радикальная (R0) или паллиативная (R1, R2) операция дополнялась РПИХ, которая включала введение 10 мг митомицина С в брюшную полость непосредственно перед ее закрытием и последующие 4 курса интраперитонеальной химиотерапии с интервалом в 4 недели. Во время каждого курса в течение 4 дней через внутрибрюшной катетер вводились 5фторурацил по 500 мг/м2 и цисплатин по 40 мг/м2 в 1000 мл физиологического раствора ежедневно.

Контрольную группу составили 140 больных, получивших после хирургического лечения системную химиотерапию. Общая 3летняя выживаемость после ранней послеоперационной ИПХ была лучше, чем в контрольной группе (17,3% против 11,4%, р=0,001). Однако в группе больных, получивших РПИХ, 3летняя выживаемость после условно радикальной операции (R0) составила 36%, после паллиативных R1 и R2 операций 19% и 9%, что позволило авторам считать циторедуктивную операцию условием для успешного действия ранней послеоперационной ИПХ.

Wansik Yu  сообщает о результатах рандомизированного исследования, проведенного с целью оценки эффективности ранней послеоперационной ИПХ митомицином С и 5фторурацилом у 125 больных распространенным раком желудка. Контрольную группу составили 123 больных, получивших только хирургическое лечение.

5летняя выживаемость составила 54,0% в испытуемой группе и 40,1% в контрольной (р=0,033). Улучшение выживаемости после дополнительной ИПХ было статистически достоверно для подгрупп больных, у которых имелось прорастание опухолью серозной оболочки желудка (48,6% и 27,7%, р=0,0098), метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов (44,5% и 22,9%, р=0,0026), размеры опухоли превышали 5 см (47,3% и 30,0%, р=0,0031), опухоль была представлена плохо дифференцированной аденокарциномой (59,5% и 29,6%, р=0,0009).

В группе комбинированного лечения отмечено статистически недостоверное увеличение частоты послеоперационных осложнений (28,8% против 20,3% в контрольной группе). Автор считает, что ранняя послеоперационная ИПХ может улучшить результаты лечения распространенного рака желудка и может быть использована, как независимый фактор прогноза.

В настоящее время ИПХ редко проводится одним препаратом. Преимущество полихимиотерапии подтверждается рандомизированным исследованием, проведенным H.Shigeoka с соавт. 48 больных, оперированных по поводу рака желудка с инфильтрацией серозной оболочки, рандомизировали на две группы. В первой группе (23 больных) непосредственно перед закрытием брюшной полости в нее вводили цисплатин 100 мг, во второй (25 больных) цисплатин 100 мг + 5фторурацил 500 мг. При ИПХ цисплатином в комбинации с 5фторурацилом отмечена более выраженная тенденция к улучшению отдаленных результатов, чем при использовании одного цисплатина.

Логичны попытки сочетания дополнительной интраперитонеальной и системной химиотерапии. E.Nomura с соавт. в ретроспективном исследовании сравнили кумулятивную выживаемость среди 349 больных, оперированных по поводу язвенноинфильтративного или диффузного рака желудка, прорастающего серозную оболочку. Хирургическое лечение дополнялось интраоперационной ИПХ (группа 1), послеоперационной системной химиотерапией (группа 2), интраперитонеальной + системной химиотерапией (группа 3).

Дополнительное лечение не проводилось в 4й группе. При отсутствии метастазов на брюшине ни один вид дополнительного лечения не приводил к улучшению выживаемости по сравнению с чисто хирургическим лечением. Среди больных, у которых имелось метастатическое поражение брюшины, достоверное улучшение выживаемости отмечено в случае сочетания интраперитонеальной и системной дополнительной химиотерапии.

ИПХ в сочетании с гипертермией

Основанием для сочетания ИПХ с гипертермией являются цитотоксический эффект гипертермии, повышение проникающей способности химиопрепаратов в ткани. Хотя рядом автором самостоятельный противоопухолевый эффект повышенной температуры отрицается, усиление цитотоксического эффекта химиопрепаратов на фоне гипертермии считается доказанным. В частности, Y.Yonemura [31] в рандомизированном исследовании показал достоверное улучшение отдаленных результатов хирургического лечения после профилактической интраперитонеальной гипертермической перфузии с использованием митомицина С и цисплатина по сравнению с интраперитонеальным введением тех же препаратов в тех же дозах, но без гипертермии.

Методики интраперитонеальной химиогипертермической перфузии (ИХГП) достаточно многочисленны и различаются по продолжительности процедуры, набору химиопрепаратов, способу анестезии и методу предупреждения общего перегревания организма. В зависимости от того, на закрытой или открытой брюшной полости проводится гипертермическая перфузия, ее можно разделить на два основных метода: закрытый и открытый.

P.H.Sugarbaker считает, что гипертермическая интраоперационная ИПХ с использованием ручного распределения нагретого раствора по всей поверхности брюшины должна рассматриваться, как стандартная методика лечения у больных раком желудка III стадии, а при возможности выполнения паллиативной гастрэктомии и у больных IV стадии. Интраоперационная химиотерапия предпочтительнее послеоперационной, поскольку адгезивный процесс уже в раннем послеоперационном периоде может препятствовать орошению всех отделов брюшной полости и ложа желудка.

Лечебная ИХГП

T.Fujimura с соавт. для оценки эффекта лечебной ИХГП прибегли к повторной лапаротомии с ревизией брюшной полости. У 31 больного первичным или рецидивным раком желудка с канцероматозом брюшины на завершающем этапе циторедуктивной или пробной операции была проведена ИХГП с использованием цисплатина и митомицина С. Авторы применили так называемый экспандер брюшной полости специальный ранорасширитель в виде цилиндра, позволяющий увеличить объем брюшной полости для лучшего омывания всей поверхности висцеральной и париетальной брюшины.

Нагретый перфузат, состоящий из 10 литров физиологического раствора, 200 мг/м2 цисплатина, 20 мг/м2 митомицина, с помощью насоса циркулировал в брюшной полости в течение 4060 мин. При этом хирург рукой способствовал лучшему поступлению раствора между петлями кишок. Температура раствора на входе в брюшную полость составляла 5254?С, на выходе 42?С.

Через несколько месяцев (от 2 до 11) у 12 из 31 больного выполнена повторная лапаротомия, при которой полное отсутствие опухоли как макроскопически, так и гистологически выявлено в 4 случаях, частичный эффект в виде уменьшения опухоли более чем на 50% в 1, отсутствие эффекта в 3, прогрессирование опухоли в 4 случаях. 2летняя выживаемость среди больных с полным и частичным эффектом составила 50%.

Fujimoto S. с соавт.представили результаты цитологической и гистологической оценки эффективности ИХГП с использованием митомицина С. У 15 больных раком желудка с канцероматозом брюшины или раковым асцитом комбинированное хирургическое вмешательство дополнялось ИХГП. У всех 15 больных до лечения в асцитической жидкости или смывах из брюшной полости обнаружены опухолевые клетки в большом количестве. После удаления желудка и химиогипертермической перфузии закрытым способом все опухолевые клетки в асцитической жидкости исчезли, однако при гистологическом исследовании брюшины в 6 из 9 случаев в глубоких субперитонеальных слоях были обнаружены фокусы жизнеспособных раковых клеток.

Авторы полагают, что изза недостаточного поступления химиопрепаратов и тепла в субперитонеальные слои ИХГП полностью разрушает раковые клетки только в асцитической жидкости и поверхностных слоях брюшины. Вместе с тем, по данным авторов, из 3 больных с выраженным лечебным патоморфозом 2 живы в течение 41 и 34 месяцев без признаков рецидива, а из 6 больных с оставшимися метастазами 1 жив в течение 42 месяцев, 3 умерли от прогрессирования в сроки 18, 30, 49 месяцев.

Важное значение при проведении ИХГП отводится температуре раствора в брюшной полости. Так, K.Katayama с соавт. считают, что существенное улучшить результаты можно, если перфузат нагрет более чем до 43?С. После использования открытого метода ИХГП препаратами митомицин + цисплатин в сочетании с паллиативной резекцией желудка у больных с канцероматозом брюшины 1годичная выживаемость составила 60% среди тех, у кого температуру раствора в брюшной полости удавалось поддерживать выше 43?С дольше 20 мин., а при более низком уровне гипертермии лишь 10%. 4летняя выживаемость в первой группе была 22%, в то время как во второй группе ни один больной не пережил 2 лет.

Профилактическая ИХГП

S.Koga с соавт. сообщили результаты двух исследований эффективности профилактической ИХГП закрытым способом с использованием митомицина С у больных раком желудка, инфильтрирующим серозную оболочку. В первом применялся исторический контроль, второе исследование было рандомизированным. В исследовании с исторической контрольной группой (55 больных) 3летняя выживаемость среди 38 больных, получивших профилактическую ИХГП после хирургического лечения, была значительно выше, чем при чисто хирургическом лечении (73,7% против 52,7%, р<0,04). В рандомизированном исследовании выживаемость также была лучше после ИХГП (26 больных), чем в контрольной группе (21 больной), однако различия статистически недостоверны (83,0% против 67,3%, р>0,05). Увеличения частоты послеоперационных осложнений после ИХГП авторы не отметили ни в одном из исследований.

K.Katayama с соавт. применяли ИХГП в качестве метода профилактики канцероматоза брюшины у больных раком желудка (3 и 4 тип роста опухоли по Borrmann), прорастающим серозную оболочку желудка. После удаления желудка и восстановления пищеварительной трубки в рану брюшной стенки устанавливался расширитель, с помощью которого объем брюшной полости увеличивался. Затем брюшная полость наполнялась нагретым раствором, содержащим митомицин С и цисплатин.

Через трубки с помощью насоса осуществлялась циркуляция раствора через брюшную полость в течение 50 мин. Температура раствора в брюшной полости поддерживалась около 43?С за счет его нагревания в теплообменнике в процессе перфузии. Медиана выживаемости в группе больных, получивших указанное лечение, составила 42 месяца; в группе больных, у которых применялось только хирургическое лечение 20 мес.

Улучшения отдаленных результатов хирургического лечения распространенного рака желудка с помощью профилактической ИХГП добились также Fujimoto S. с соавт. В проведенном ими рандомизированном исследовании 71 больной раком желудка, прорастающим серозную оболочку, получил хирургическое лечение в комбинации с ИХГП. Контрольную группу составили 70 больных с аналогичной распространенностью опухоли, у которых применялось только хирургическое лечение.

ИХГП выполнялась под общим наркозом с системной гипотермией (31?С). Температура перфузата на входе в брюшную полость была 44,5?С, на выходе 43,5?С. Продолжительность ИХГП 120 минут. 2х, 4х, 8летняя выживаемость в первой группе составила 88, 76 и 62%. во второй 77, 58 и 49%, соответственно (р=0,04). Отмечено также достоверное уменьшение частоты внутрибрюшного рецидива заболевания.

ИХГП в комбинации с субтотальной перитонэктомией

Свободные опухолевые клетки в брюшной полости и маленькие (до 2 мм в диаметре) фокусы опухолевых клеток в поверхностных слоях брюшины успешно лечатся ИХГП. Однако имплантационные метастазы большего размера или расположенные глубоко под брюшиной недостаточно чувствительны к этому лечению, поскольку тепло и химиопрепараты могут проникать не глубже 12 мм от поверхности брюшины.

В связи с этим рядом авторов предложена стратегия лечения канцероматоза брюшины, которая наряду с ИХГП и ранней послеоперационной ИПХ предполагает циторедуктивную перитонэктомию, т.е. обширное иссечение брюшины, включая тазовую и висцеральную. При этом в зависимости от локализации перитонеальных диссеминатов выполняется резекция значительной части толстой и тонкой кишки с брыжейкой. Разработка данного метода, в первую очередь, связана с именами японского хирурга Y.Yonemura и американского ученого P.H.Sugarbaker.

Исследования, отрицающие эффективность ИПХ

Австрийские ученые провели проспективное рандомизированное исследование для оценки эффективности ИПХ у 67 больных, оперированных по поводу рака желудка IIIIV стадии. Из них у 33 применялась адъювантная послеоперационная ИПХ цисплатином, 34 пациента, получивших только хирургическое лечение, составили контрольную группу. В испытуемой группе больные получили в среднем 4 интраперитонеальных введения цисплатина. Кроме тошноты, других побочных эффектов не отмечено. Медиана безрецидивного периода составила в испытуемой и контрольной группах 12,7 и 9,7 месяцев (р=0,8), медиана выживаемости 17,3 и 16,0 месяцев (р=0,6), соответственно.

Аутопсия умерших от прогрессирования заболевания выявила метастазы на брюшине как в контрольной группе, так и в группе ИПХ. На основании полученных результатов авторы делают вывод о том, что интраперитонеальная монохимиотерапия цисплатином не улучшает показатели выживаемости после хирургического лечения больных раком желудка IIIIV стадии, причиной чему может быть неправильный выбор цитостатика и режима его введения, а также недостаточное проникновение химиопрепарата в брюшину и имплантационные метастазы.

Интересно отметить, что в Японии, где ИПХ в сочетании с гипертермической перитонеальной перфузией весьма популярна, также появляются исследования, отрицающие эффективность этого метода. Так, C.Kunisaki с соавт. анализировали результаты лечения 220 больных, оперированных по поводу рака желудка. У 66 из них применялась продленная гипертермическая перитонеальная перфузия (ПГПП), при этом у 21 больного с макроскопической перитонеальной диссеминацией или наличием опухолевых клеток в смывах из брюшной полости проводилась терапевтическая ПГПП, у 45 больных с прорастанием опухолью серозной оболочки желудка, но без диссеминации по брюшине профилактическая ПГПП.

При терапевтической ПГПП доза цисплатина составляла 300 мг, митомицина С 30 мг, этопозида 300 мг, при профилактической ПГПП дозы препаратов были в 2 раза меньше. Указанные препараты разводились в 56 литрах физиологического раствора, нагретого до 4243?С. Циркуляция раствора через брюшную полость с использованием экспандера осуществлялась в течение 40 минут. Различий в 5летней выживаемости у больных, получивших и не получивших профилактическую ПГПП, не выявлено (38,8% против 36,3%).

У больных с наличием опухолевых клеток в смывах из брюшной полости (Р0, СY1) или канцероматозом брюшины различной степени выраженности (Р1, Р2, Р3) также не было достоверных различий в средней продолжительности жизни между теми, у кого применялась и не применялась терапевтическая ПГПП ( 15 против 9 мес, 10 против 11 мес, 5 против 3 мес, 5 против 5 мес). Легочные осложнения и почечная недостаточность наблюдались более часто при обоих методах ПГПП по сравнению с чисто хирургическим лечением. Авторы полагают, что для успешной терапии канцероматоза брюшины у больных раком желудка должна быть найдена другая стратегия лечения.

M.Ueno с соавт. не выявили различий в эффективности послеоперационного лечения больных раком желудка оральными противоопухолевыми препаратами и ИПХ, которая включала введение в брюшную полость в конце операции цисплатина в дозе 50мг/м2 и 5дневный курс послеоперационной химиотерапии 5фторурацилом (по 160 мг/м2 ежедневно).

Осложнения ИПХ

Большинство авторов оценивают ИПХ, как достаточно безопасный метод, обладающий значительно меньшей гематологической токсичностью по сравнению с системной химиотерапией. Так, по данным C.H.Yoo, гематологическая токсичность 34 степени на протяжении многократных курсов послеоперационной ИПХ, включающей митомицин, цисплатин, 5фторурацил, проявилась анемией у 6,6% больных, лейкопенией у 13,2%, тромбоцитопенией у 15,3%. Специфическим действием послеоперационной ИПХ являются абдоминальные боли, встречающиеся почти в половине случаев. Их интенсивность во многом зависит от объема и скорости инфузии.

В случае интраперитонеального применения препаратов платины рвота наблюдается у 4050% больных, преходящая нефротоксичность у 20%. Необходимо помнить, что для предупреждения почечной недостаточности внутрибрюшному введению препаратов платины должна предшествовать внутривенная гипергидратация. По данным многих авторов, интраоперационная и ранняя послеоперационная ИПХ не приводят к повышению частоты несостоятельности швов анастомозов и других хирургических осложнений (абсцессов, спаечной кишечной непроходимости). Экспериментальное исследование на мышах также не выявило отрицательного влияния ИПХ на заживление межкишечных анастомозов.

Применение ИХГП требует более строгих мер профилактики осложнений, связанных с общей и местной гипертермией, поэтому ряд авторов проводят ИХГП под общей гипотермией. Важным последствием гипертермической перфузии является массивная потеря белка вместе с транссудатом из брюшной полости в ответ на ожог брюшины, что приводит к выраженной гипопротеинемии с возможными гемодинамическими нарушениями в послеоперационном периоде. Профилактика подобных осложнений заключается в своевременном вливании больших доз плазмы. Для уменьшения ожога брюшины используется также циметидин.

Заключение

Обзор литературы указывает на малую токсичность интраперитонеальной химиотерапии, возможность получить с ее помощью объективный эффект при канцероматозе брюшины у ряда больных. Во многих публикациях приводятся, хотя и немногочисленные, наблюдения сравнительно длительного выживания больных раком желудка с канцероматозом брюшины после лечения, компонентом которого являлась ИПХ в той или иной методике.

Это позволяет считать вполне обоснованным включение ИПХ в общую схему противоопухолевого лечения рака желудка, сопровождающегося канцероматозом брюшины. Профилактическое значение метода оценивается в настоящее время неоднозначно, и дальнейшие рандомизированные исследования необходимы для изучения эффективности и разработки новых методик и режимов адъювантной интраперитонеальной химиотерапии.