Эффективность и безопасность лекарств при лечении кислотозависимых заболеваний

Прогресс в лечении кислотозависимых заболеваний обусловлен в первую очередь успехами медикаментозной терапии. Классическими кислотозависимыми заболеваниями являются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. На основании доказательных данных следует однозначно признать, что современный арсенал медикаментозных средств значительно улучшил и качество жизни пациентов, и прогноз при заболеваниях, обусловленных избыточной продукцией кислоты в желудке. Не вызывает сомнения тот факт, что для этих терапевтических успехов решающее значение при язвенной болезни сыграло внедрение в широкую клиническую практику противогеликобактерных схем, а при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни – ингибиторов протонной помпы.

Основным принципом медицины остается Не навреди. Поэтому, назначая новые лекарственные средства, препараты, обладающие мощным антисекреторным эффектом или комбинированные схемы (как при эрадикационной терапии инфекции H.pylori), ответственный врач всегда взвешивает возможность возникновения побочных эффектов. Вопрос безопасности медикаментозной терапии имеет столь же принципиальное значение, как и ее эффективность.

Важно отметить, что число возможных схем антигеликобактерной терапии сокращено. Для тройной терапии предлагается всего две пары антибиотиков, для квадротерапии в качестве антибактериальных агентов предусмотрены только тетрациклин и метронидазол.

Современные подходы к диагностике и лечению инфекции H.pylori, отвечающие требованиям доказательной медицины, отражены в итоговом документе конференции, которая проходила в г. Маастрихт с 2122 сентября 2000 г. Положения этого документа являются основным руководством по проблеме H.pylori в странах Европейского Союза.

Рассмотрим с этих позиций наиболее часто встречающиеся клинические ситуации при кислотозависимых заболеваниях: эффективность и безопасность эрадикационной терапии инфекции H.pylori при язвенной болезни и эффективность и безопасность лечения рефлюксэзофагита ингибиторами протонной помпы.

Эрадикационная терапия инфекции H.pylori

Эффективность антигеликобактерной терапии в первую очередь определяется по ее главному результату уничтожению микроорганизма H.pylori в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишке. В клинических исследованиях, отвечающих требованиям медицины, базирующейся на доказательствах, определяется процент эрадикации H.pylori, метаанализы таких исследований позволяют выбрать наилучшие варианты антигеликобактерной терапии. К сожалению, монотерапия или даже сочетание двух лекарственных препаратов нередко оказываются малоэффективными, поэтому в настоящее время рекомендуются трехкомпонентные (тройная терапия) или даже четырехкомпонентные (?квадротерапия?) схемы. Так, разработанные Европейской группой по изучению Helicobacter рекомендации по диагностике и лечению инфекции H.pylori (Маастрихтская конференция2 (2000 г.) в качестве терапии первой линии предлагают тройные схемы: ингибитор протонной помпы (или ранитидин висмут цитрат) в стандартной дозе 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день или метронидазол 500 мг 2 раза в день (минимум на 7 дней).

Почему комбинация трех лекарственных препаратов может не привести к уничтожению H.pylori? Обычно называют две объективные причины: это несоблюдение больным предписанной схемы лечения и резистентность штаммов H.pylori к используемым антибиотикам.

Некоторые исследователи называют в качестве прогностического фактора персистенции H.pylori после лечения несоблюдение больным схемы, назначенной врачом, в том числе пропуски в приеме лекарственных препаратов. Отрицательно влияет на соблюдение режима лечения побочное действие лекарств. Тройная терапия на основе ингибиторов протонной помпы, рекомендованная Вторым Маастрихтским соглашением, является лечением, которое относительно легко переносят больные (серьезные побочные эффекты, которые требуют отмены препаратов, встречаются достаточно редко); кроме того, тройная терапия рассчитана на двукратный прием лекарств в течение дня, что облегчает ее выполняемость.

В случае отсутствия успеха лечения терапией первой линии назначается терапия второй линии: ингибитор протонной помпы в стандартной дозе 2 раза в день + висмута субсалицилат/субцитрат 120 мг 4 раза в день + метронидазол 500 мг 3 раза в день + тетрациклин 500 мг 4 раза в день (минимум на 7 дней).

Итак, эффективность схемы антигеликобактерной терапии определяется процентом эрадикации микроорганизма: согласно современным стандартным требованиям этот процент составляет 8090%. Чего мы добиваемся, уничтожая H.pylori при язвенной болезни? Успешная эрадикация инфекции H.pylori радикально меняет течение заболевания, предотвращая его рецидивы. Проведено множество клинических исследований, отвечающих требованиям доказательной медицины, которые подтверждают этот факт. Удачная антигеликобактерная терапия сокращает процент рецидивов язвенной болезни не только по сравнению с нелеченной после обострения язвенной болезнью, но и по сравнению с постоянной поддерживающей терапией антисекреторными препаратами. Приведу лишь данные обзора R.J. Hopkins, L.S. Girardi и E.A. Turney (1996): они проанализировали 14 рандомизированных контролируемых исследований при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и 5 исследований при язвенной болезни желудка. При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки после успешной эрадикации H.pylori процент рецидивов в последующем составил 6%, а при сохранении H.pylori 67%. При язвенной болезни желудка рецидивы составили соответственно 5% и 59%.

Эффективность эрадикационной терапии H.pylori при язвенной болезни определяется также ее язвозаживляющим потенциалом. Получены достоверные данные, которые свидетельствуют о том, что персистенция инфекции H.pylori препятствует рубцеванию язвенного дефекта. Если сравнивать процент рубцевания язвы после стандартной антисекреторной и после антигеликобактерной терапии, то оказывается, что последняя обеспечивает лучший результат. Уничтожение H.pylori является следствием сочетанного антимикробного действия всех компонентов схемы (причем предполагается их синергизм). Быстрое заживление язвы на фоне схем тройной терапии объясняется не только исчезновением микроорганизма, но и эффектом базисных препаратов схемы ингибиторов протонной помпы. Именно ингибиторы протонной помпы при монотерапии позволили впервые говорить о рубцевании язвы двенадцатиперстной кишки практически в 75% случаев уже за две недели (существенное сокращение сроков терапии по сравнению с блокаторами Н2рецепторов гистамина).

В решениях Маастрихтской конференции2 подчеркивается, что при неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки нет необходимости продолжать антисекреторную терапию после проведения курса эрадикационной терапии. Таким образом, продолжительность лечения этого заболевания сокращается до 7 дней (в нашей стране, как правило, именно такова продолжительность эрадикации H.pylori). Это новаторское положение не является голословным. Ряд клинических исследований показал, что после удачного эрадикационного курса для заживления язвы, действительно, не требуется дальнейшего назначения медикаментов.

Стандарт эффективности эрадикационной терапии (который и определил выбор рекомендуемых Маастрихтской конференцией2 схем терапии первой линии) был установлен в основном благодаря тройной терапии с базисным препаратом омепразолом. Решающее значение имели такие широкомасштабные европейские клинические испытания, как MACH1, MACH2, DUMACH, GUMACH. В 2000 году появился новый ингибитор протонной помпы, разработанный на основе омепразола эзомепразол. Этот препарат зарегистрирован и в России, в том числе для использования по показанию лечения неосложненной дуоденальной язвы 7дневной тройной терапией.

Несмотря на комбинированный характер и достаточно высокие дозы антибактериальных препаратов, тройная терапия на основе ингибиторов протонной помпы является достаточно безопасной. Отмена лечения в связи с побочными эффектами требуется крайне редко (менее 5% случаев). Побочные эффекты связаны, как правило, с антибиотиками, а осложнения антибиотикотерапии хорошо изучены. Так, в отечественном мультицентровом исследовании тройной терапии на основе омепразола (одним из антибактериальных препаратов был азитромицин) выбыли из исследования вследствие развития аллергических реакций 2 человека из 100, причем зуд и крапивница исчезли достаточно быстро после отмены схемы на фоне антигистаминных препаратов (В.Т. Ивашкин и соавт., 2000). Других случаев выхода из протокола вследствие побочных эффектов препаратов не было. Метронидазол может вызывать неприятный вкус во рту, амоксициллин аллергические реакции, кларитромицин диарею (описана его тропность к рецепторам мотилина толстой кишки).

В итоговом докладе Маастрихтской конференции2 препараты висмута предлагаются в качестве второго лечебного курса, то есть в составе квадротерапии. Тройные схемы на основе препаратов висмута не вошли в данные рекомендации, хотя исторически это были первые предложенные для данного показания схемы. Сочетание висмута, тетрациклина и метронидазола даже называли ?классической? тройной терапией. Тройные схемы с висмутом продолжают достаточно широко использоваться в мире, в том числе в нашей стране. Рассмотрим вопросы эффективности и безопасности висмутсодержащих режимов для эрадикации H.pylori. В последние годы из антибактериальных компонентов предпочтение отдается фуразолидону, кларитромицину и тетрациклину: именно такие антибиотики дают возможность висмутсодержащим режимам демонстрировать 8090% эффективность в уничтожении H.pylori. Так, субцитрат коллоидного висмута (480 мг), фуразолидон (200 мг) и кларитромицин (500 мг) позволили добиться уровня эрадикации 91% в исследовании W. Liu и соавт. (1999). Эффективность квадротерапии в уничтожении H.pylori постулируется, как максимальная, недаром именно она рекомендована в качестве терапии второй линии после неудачи предшествующего курса тройной терапии с ингибитором протонной помпы. Предполагается, что четыре лекарственных препарата обладают синергизмом и способны преодолевать антибиотикорезистентность штаммов микроорганизма. Субцитрат коллоидного висмута имеет ряд свойств, облегчающих рубцевание язвы: ингибирует активность пепсина, повышает продукцию защитных простагландинов слизистой оболочкой желудка, увеличивает секрецию слизи и бикарбонатов. Итак, эффективность висмутсодержащих схем как в отношении эрадикации H.pylori, так и в отношении заживления язвы доказана в многочисленных клинических исследованиях.

Безопасность висмутсодержащих эрадикационных схем, как и схем на основе ингибитора протонной помпы, обусловлена в основном переносимостью антибиотиков. При приеме субцитрата коллоидного висмута может наблюдаться потемнение языка и темное окрашивание каловых масс, однако эти явления практически не беспокоят пациентов.

Лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь имеет разнообразные проявления: рефлюксэзофагит различной степени тяжести (вплоть до эрозивного и эрозивноязвенного), симптоматическая форма без характерной эндоскопической картины. Многообразие проявлений заболевания объясняет и возможность использования для лечения самых разных классов лекарственных препаратов: антациды, алгинаты, прокинетики, блокаторы Н2рецепторов гистамина. Однако ключевую позицию сейчас прочно заняли ингибиторы протонной помпы (омепразол). На их эффективности и безопасности остановимся подробнее. В качестве инициальной терапии любой формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни рекомендуется использовать ингибиторы протонной помпы. Это положение один из выводов итогового доклада Конференции экспертов в Генвале (1997), проведенной с целью подготовки рекомендаций по диагностике и лечению данного заболевания, которые бы отвечали уровню медицины, базирующейся на доказательствах. Такая тактика позволяет добиться быстрого улучшения клинической симптоматики, положительной динамики эндоскопических изменений, сократить время и затраты на лечебный курс. Наиболее эффективное лечение является и наиболее выгодным с точки зрения ?стоимостьэффективность?, что также говорит в пользу данного подхода к терапии ГЭРБ. Стандарт лечения эрозивного рефлюксэзофагита, полученный на основе клинических исследований омепразола, превосходит результаты и прокинетиков, и блокаторов Н2рецепторов гистамина: за 12 недель лечения достигается заживление эрозий пищевода в 85% случаев. Половина стандартной дозы омепразола признана участниками Генвальской конференции оптимальным выбором для поддерживающей терапии после инициального лечения рефлюксэзофагита. Именно омепразол наиболее эффективен для поддержания ремиссии этого заболевания, преимущества доказаны и по сравнению с прокинетиками, и по сравнению с блокаторами Н2рецепторов гистамина. Длительность курсовой терапии 812 недель, продолжительность поддерживающего лечения 2652 недели.

В отличие от рассмотренной выше клинической ситуации (эрадикационной терапии при язвенной болезни) лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни длительное прием ингибитора протонной помпы продолжается (с учетом поддерживающего курса) многие месяцы. Поэтому с особой остротой встает вопрос о безопасности этих препаратов. Как показали многолетние наблюдения, ингибиторы протонной помпы имеют небольшое число побочных эффектов, и их профиль безопасности не отличается от такового блокаторов Н2рецепторов гистамина. Однако ряд вопросов всетаки требует специального комментария. При применении ингибиторов протонной помпы развивается обратимая гипергастринемия, обусловленная реакцией Gклеток на повышение внутрижелудочного рН. Кислотная продукция регулируется по механизму отрицательной обратной связи, и гипергастринемия является ожидаемым физиологическим эффектом. Гипергастринемия, вызванная приемом ингибиторов протонной помпы, как показали тщательные исследования, не имеет существенного клинического значения, так как даже при длительном приеме препаратов не приводит к гиперплазии ECLклеток. Было высказано предположение, что гипергастринемия связана с инфицированием H.pylori, так как, по данным B. Schenk и соавт. (1998), среди больных, получавших омепразол и сохранявших нормогастринемию, H.pylori обнаружен в 14,2% случаев, а при гипергастринемии H.pylori в 75% случае, что сопровождалось более выраженным гастритом с атрофией в фунадальном отделе желудка.

Для уточнения этого вопроса было спланировано исследование 309 пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, рандомизированных в 2 группы на фоне поддерживающего приема омепразола в течение 3 лет и после операции фундопликации. Оказалось, что никакой связи между прогрессированием атрофического гастрита и приемом омепразола нет. В обеих группах прогрессирование атрофического гастрита шло обычными темпами лишь на фоне наличия инфекции H.pylori. Итогом этой дискуссии можно считать один из документов FDA США (Администрации по пищевым продуктам и лекарственным препаратам), в котором констатируется, что длительный прием ингибиторов протонной помпы не увеличивает риск развития атрофического гастрита, кишечной метаплазии и аденокарциномы желудка.

Ингибиторы протонной помпы редко вызывают побочные эффекты, скорее, речь идет о нежелательных явлениях, о которых сообщают пациенты, участвующие в клинических исследованиях, в том числе устанавливающих профиль безопасности препарата. Насколько эти нежелательные явления относятся непосредственно к эффекту бензимидазолов, можно судить не всегда, тем более что часто количество побочных эффектов такое же, как и в плацебогруппе, то есть в ряде случаев не удалось доказать связи нежелательных явлений с приемом ингибитора протонной помпы.

Эзомепразол, который применяется в клинической практике с 2000 года, также прошел ряд контролируемых исследований, одним из аспектов которых было изучение его безопасности. Оказалось, что частота побочных эффектов и их спектр одинаковы при применении стандартной дозы эзомепразола (40 мг) и стандартной дозы омепразола (20 мг). Таким образом, несмотря на выбор в качестве стандартной более высокой дозы изомерного препарата, это не сказалось на его безопасности и переносимости. Незначительное преходящее повышение уровня гастрина количественно не отличалось при использовании омепразола 20 мг и эзомепразола 40 мг.

Эффективность современных схем эрадикационной терапии и антисекреторных препаратов обеспечивает впечатляющие результаты. Однако при лечении кислотозависимых заболеваний контроль безопасности применения медикаментозных средств остается непременным условием терапии, о чем не должны забывать практикующие врачи.