Эволюция фармакологии снотворных средств

 Общепринятый термин «бессонница» (инсомния) этимологически означает полное отсутствие сна, но в медицине он трактуется более широко — как «расстройство сна, проявляющееся нарушением засыпания, прерывистым поверхностным сном и/или преждевременным пробуждением». Термин «расстройство сна» носит еще более общий характер, включая 84 частных нарушения, из которых 33 (40%) приходятся на инсомнии. С нарушениями сна связано наибольшее число жалоб при любых заболеваниях. Эти расстройства лидируют по распространенности (до 50% населения), влиянию на жизнедеятельность, экономическим и временным потерям. В США, например, прямые и косвенные затраты, связанные с нарушениями сна, оцениваются примерно в 100 млрд долларов ежегодно.

В лечении расстройств сна основное место в настоящее время занимает фармакотерапия, что и определило тему обзора, который представляет собой ретроспективную оценку их лечения фармацевтическими снотворными средствами.

При составлении обзора были использованы база данных MED- LINE (1966—1998 гг.) и материалы, опубликованные в реферативном журнале ВИНИТИ РАН «Клиническая фармакология» (1985—1998 гг.), а также доступные руководства, справочники, статьи и обзоры по рассматриваемой проблеме.

Физиологическая структура сна. Продолжительность сна у новорожденных, взрослых и пожилых людей составляет соответственно 12—16, 6—8 и 4—6 ч в сутки. Норма сна индивидуальна, но его длительность менее 5 ч (гипосомния) или нарушение физиологической структуры считают факторами риска инсомнии [4]. С помощью полисомнографии (с применением электроэнцефалографии, электроокулографии и электромиографии) было установлено, что сон состоит из 4—6 волнообразных циклов по 80—100 мин (рисунок). Каждый цикл включает фазы «медленного», или ортодоксального, сна (МС), на долю которого приходится 75% сна, и «быстрого», или парадоксального (БС), составляющего около 25%.

Фаза медленного сна состоит из стадий различной глубины — от дремоты и засыпания (стадии 1—2) до стабильного глубокого сна (стадии 4—5), или дельта-сна, который представлен медленными волнами на ЭЭГ. Амплитуда волн и глубина сна достигают максимума в стадии 5, после чего уменьшаются во времени и обратном порядке, и цикл завершается фазой БС на «гребне волны», характеризующейся быстрыми низкоамплитудными ритмами на ЭЭГ, физиологическими (температура тела, артериальное давление, частота сердечных сокращений, частота и глубина дыхания) и биохимическими (гормоны, нейротрансмиттеры) изменениями и быстрыми движениями глазных яблок (БДГ; REM-фаза в англоязычной литературе). Полисомнографическое изучение сна у 26 пар живущих раздельно близнецов показало, что МС более детерминирован генетически, чем БС.

Фаза быстрого сна от цикла к циклу удлиняется, а глубина сна снижается. Известно, что БС прервать труднее, чем МС, хотя БС ближе к порогу бодрствования; депривация БС вызывает более значительные нарушения психики по сравнению с депривацией МС; «утраченная» часть БС восполняется в следующих циклах.

Функции и механизмы сна до конца не ясны. Предполагается, что МС связан с восстановлением энергозатрат, а БС — с психологической защитой, переработкой информации и ее обменом между сознанием и подсознанием, с кратковременной и долговременной памятью, сновидениями и др. Интегрировать множество гипотез в общую концепцию пока невозможно.

Классификация и причины инсомний. Международные классификации инсомний ICSD, МКБ-10 и DSM-IV не совпадают практически по всем составляющим — от дефиниций до выделяемых типов и вариантов нарушений. Они включают разное количество нарушений (до 84). Из них неясно, что же такое бессонница — симптом, синдром или самостоятельное заболевание. В МКБ-10 выделяются инсомния, гиперсомния и нарушения ритма сна, а в совокупности они характеризуются как «первично психогенные состояния с эмоционально обусловленным нарушением качества, длительности или ритма сна».

Причины различий между классификациями заключаются прежде всего в разных принципах их построения. В одних случаях за основной принцип принимается длительность расстройства сна — транзиторное (из-за острого эмоционального стресса), кратковременное, длительное; в других — клиническая феноменология — пре-, интра- и постсомническая, с жалобами чаще на трудности засыпания, реже на поддержание сна, еще реже на преждевременное пробуждение (обычно предъявляется сочетание жалоб); в третьих случаях — этиология и патогенез — первичное (эссенциальное), органическое (вызванное соматическими нарушениями или травмами), неорганическое (вызванное психогенными факторами) расстройство. Имеет место и комбинация первых трех принципов — эпизодическое (социопсихофизиологическое, стрессовое); ситуационное (изменение суточного ритма — сменная работа, трансконтинентальные перелеты и др.); хроническое (обусловленное основными заболеваниями или неизвестной причиной).

Общим в классификациях является то, что все они допускают существование первичных (эссенциальных, идиопатических) расстройств сна и возможность их длительного течения наряду с признанием того, что такие нарушения могут быть и синдромом (симптомом) других заболеваний. В МКБ-10 утверждается, что «наличие других симптомов, таких как депрессия, тревога или обсессии, не исключает диагноза инсомнии, если она является первичной жалобой или ее хронический характер и тяжесть заставляют больного считать ее первичным расстройством».

В данной статье речь идет главным образом об инсомнии (бессоннице). Общими ее классификационными клиническими признаками, необходимыми для достоверного диагноза, являются следующие: 1) жалобы на плохое засыпание и плохое качество сна; 2) нарушения сна не меньше 3 раз в неделю в течение месяца; 3) озабоченность бессонницей и ее последствиями (как ночью, так и в течение дня); 4) вызванное неудовлетворительной продолжительностью и/или качеством сна тяжелое недомогание либо нарушение социального и профессионального функционирования.

Идентификация причин инсомнии имеет ключевое значение в диагностике. В большинстве случаев инсомния вторична по отношению к основному заболеванию, психическому или соматическому. Именно поэтому диагностика инсомнии должна быть основана на анализе многих данных: синдромально-этиологической идентификации, сведений из анамнеза, клинической картины, хронобиологического стереотипа («сова» — «жаворонок»), профессии (посменная работа, трансконтинентальные перелеты), национальных особенностей (сиеста в испаноязычных странах), психологического тестирования и полисомнографии.

Лечение инсомнии. Возможны два подхода к оценке качества терапии нарушений сна: инструментальный (полисомнографическая идентификация картины сна) и субъективный (удовлетворенность сном). При оценке цели и результата лечения следует учитывать, что неудовлетворенность сном при его нормальной физиологической структуре встречается так же часто, как и обратная ситуация — «агнозия сна». Еще в 1971 г. А.М. Вейн показал, что индивидуальная удовлетворенность сном не имеет причинной связи с физиологическими параметрами, но зависит от структуры личности и состояния эмоционально-аффективной сферы. Согласно принципам клинической эпидемиологии, в подобной ситуации следует предпочесть прямой эффект (удовлетворенность) косвенному (данные полисомнографии) и рассматривать в качестве цели лечения удовлетворенность сном, а в качестве меры эффективности лечения — степень удовлетворенности. Это не исключает, конечно, дальнейшего развития и научного применения инструментальных методов, следует лишь учитывать их доступность и экономические аспекты использования в обычной клинической практике.

Первоочередная задача лечения — выяснить и устранить (или ослабить) причину, вызвавшую инсомнию, без применения сильнодействующих лекарств, оставляя фармакотерапию «на крайний случай». Примеры приложения этого принципа — успешная заместительная терапия тяжелой постнатальной де- прессии и вызванной ею инсомнии 17-b-эстрадиолом при его дефиците в организме; назначение нейролептика (рисперидон) с выраженным снотворным компонентом при инсомнии, обусловленной шизофренией; нормализация сна после пересадки почки и отмены длительного гемодиализа у больных с почечной недостаточностью.

Если основную причину инсомнии выяснить нелегко, лечение начинают с улучшения гигиены и режима сна, устранения стрессовых, возбуждающих (кофе, алкоголь) и мешающих сну (шум, яркий свет) факторов, гипно- или психотерапии, ауторелаксации и т.п. Эти методы нередко эффективнее известных снотворных средств: результаты групповой поведенческой психотерапии, например, превзошли мощный сно- творный эффект препарата триазолама в сокращении периода засыпания, а гипнотерапия субъективно и объективно улучшала сон у резистентных к химиопрепаратам больных неврозами.

Фито- и диетотерапия, гомеопатия, иглоукалывание и другие направления нетрадиционной медицины заслуживают пристального внимания и глубокого изучения, но связанные с ними проблемы длительного развития эффекта и отсутствия строгих клинических сравнений не позволяют пока рекомендовать их для широкого применения, исключая случаи их положительной оценки самими больными. Следует, однако, обратить особое внимание на сообщения об успешном использовании в регуляции нарушений сна препаратов эпифизального гормона мелатонина (вивамакс). Его естественное происхождение и низкие дозы (0,3—3,0 мг) предполагают высокую избирательность и безопасность, хотя несколько настораживает стремление фирмы-производителя AMOUN (Египет) представить мелатонин в качестве универсального средства (фирма дает около 30 общих и частных показаний к его применению). Подобные утверждения нуждаются в весомых клинических доказательствах, поиск и обобщение которых должны стать предметом самостоятельного исследования.

Выбор снотворного средства. Фармакотерапия инсомнии, как и других заболеваний, начинается с выбора соответствующего препарата среди доступных лекарственных средств, назначение которых соответствует диагнозу. Но в связи с этим должны быть упомянуты некоторые данные фармакоэпидемиологии снотворных. Возможности их выбора довольно ограничены: так, в Норвегии, разрешены к применению всего 3 снотворных средства — флунитразепам, нитразепам и зопиклон; в Великобритании можно выбирать среди 65 препаратов, но ежегодно обновляющийся Британский национальный формуляр рекомендует к применению только 20 наиболее безопасных и эффективных. В трех основных российских лекарственных справочниках число сно- творных средств варьирует от 12 до 50. Промежуточную возможность выбора предоставляет справочник «Видаль», данные которого взяты за основу в настоящем обзоре.

Проблема выбора снотворных средств связана и с тем уникальным обстоятельством, что если для лечения и профилактики большинства заболеваний рекомендуется длительная (от недель до месяцев) поддержка постоянной терапевтической концентрации активных форм препарата в крови, то при инсомнии действие снотворного препарата должно начинаться сразу после приема таблетки, продолжаться в течение сна и отсутствовать после пробуждения, чтобы не мешать дневному самочувствию и функционированию.

«Идеальная» ситуация требует «идеального» снотворного, которое должно обладать следующими свойствами: 1) быстро вызывать близкий к физиологическому сон привычной длительности без ночных пробуждений и с хорошим самочувствием утром и в течение дня; 2) быстро поступать в место действия и выводиться со скоростью, обеспечивающей необходимое время сна и отсутствие последействия при пробуждении; 3) селективно связываться с рецептором и оказывать только снотворное действие; 4) быть нетоксичным и не взаимодействовать с другими препаратами или их метаболитами; 5) иметь быстро насыщаемый профиль доза — эффект, что снижает вероятность привыкания, передозировки и лекарственной зависимости.

«Идеальное» снотворное вместе с тем не должно отрицательно влиять на память, дыхание и другие жизненные функции; вызывать привыкание, зависимость и синдром отмены; превращаться в активные метаболиты и долго выводиться из организма; оказывать отрицательное влияние на самочувствие после пробуждения; взаимодействовать с другими лекарствами и алкоголем; приводить к возвратной инсомнии; вызывать опасность передозировки.

Очевидно, что идеальное сно- творное — это гипотетическое средство, и можно говорить лишь о степени приближения к его характеристикам при реальном выборе оптимального препарата среди доступных. В этом случае возможны две ситуации: 1) трудности только с засыпанием — для индукции сна выбирают препарат с наиболее коротким (менее 5 ч) периодом полувыведения из организма — ивадал, имован, триазолам, мидазолам; 2) нестабильность сна: частые ночные пробуждения и преждевременное окончание сна — подходят препараты средней продолжительности действия (период полувыведения 5—10 ч) — нитразепам, оксазепам, темазепам.

При назначении препарата следует ориентироваться также на образ жизни пациента. Если его дневная активность требует повышенной сосредоточенности и быстроты реакции, лучше выбирать быстро выводящиеся из организма препараты без дневного последействия. Отсутствие нормализации сна в течение 1—2 нед. при соблюдении назначенного режима приема препарата может свидетельствовать о наличии скрытого соматического или психического заболевания, для выявления которого следует провести тщательное обследование.

Наиболее важной фармакодинамической характеристикой снотворного средства является селективность его субстанции к рецепторам: чем избирательнее взаимодействие с определенным типом рецепторов, тем меньше количество и частота побочных эффектов. Характерным признаком селективности является рекомендуемая доза: чем она ниже, тем специфичнее действует препарат. Дозы рецепторно действующих препаратов — бензодиазепинов, циклопирролонов, имидазопиридинов — в 10—100 раз ниже, чем у менее специфично действующих средств (барбитураты, бромуреиды и др.), а в молярных единицах это различие увеличивается до 1000-кратного и более.

Противопоказания и особые указания для всех снотворных препаратов в основном совпадают. Не следует назначать снотворные средства при беременности и лактации, детям до 15 лет, при повышенной чувствительности к препарату. Пациентам пожилого возраста с недостаточностью функции печени или почек следует вначале назначать половинные дозы, постепенно увеличивая их, а при отмене лечения постепенно снижать дозы и/или увеличивать время между приемами лекарства. Во время лечения следует избегать употребления алкоголя и других веществ — ингибиторов ЦНС, а также потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрой реакции, например вождения автомобиля.

Фармакологические снотворные средства: история и сравнение. Историки считают, что самым первым снотворным препаратом было «лекарство от всех болезней» — алкоголь, дату открытия которого нельзя установить даже приблизительно. Однако рассматривать его как снотворное несерьезно из-за наличия в спектре действия возбуждающего и диуретического компонентов, а также выраженного эффекта последействия (похмелья) и опасности алкогольной зависимости. Известно, что ассирийцы улучшали сон алкалоидами белладонны где-то в 2000 г. до н.э., а египтяне — опием в 1550 г. до н.э. За 1000 лет до нашей эры индийский врачеватель Чарака применил общую анестезию токсическими дозами алкоголя, а ингаляционный наркоз смесью паров опия, гашиша, дурмана, аконита, мандрагоры и др. применяли в Германии в 800-х годах; в 1803 г. там же выделили морфин.

Бромиды и бромуреиды. В 1826 г. наряду с растительными снотворными стали применяться синтетические, начиная с солей брома. Соли брома быстро поступают в кровоток после приема внутрь, но период полувыведения брома составляет около 12 дней, что определяет его кумуляцию в организме, токсичность и бромизм (синдром, включающий акне, аллергический насморк, конъюнктивиты, апатию, атаксию и депрессию, часто делирий и пурпуру). Через полтора столетия бромизм возник в Германии, а причиной его стал безрецептурный отпуск сно-творных группы бромуреидов (созданы в 1905—1910 гг.), из которых в России разрешен к применению только бромизовал (600—750 мг за 30 мин до сна). Этот препарат не рекомендован к применению в Великобритании, США и ряде других стран. Данных о механизме действия брома и бромуреидов и их влиянии на структуру сна не обнаружено.

Альдегиды. С 1869 г. используется хлоралгидрат — быстродействующее жидкое снотворное средство, применяемое до сих пор. Он оказывает выраженное раздражающее действие на кишечник и легкие, ввиду чего возникают тошнота и рвота, расстройства функции желудочно-кишечного тракта, появляется зловонный запах изо рта, так как препарат выделяется с выдыхаемым воздухом. В России хлоралгидрат не применяется.

Барбитураты. С 1903 г. по настоящее время синтезировано более 2500 производных барбитуровой кислоты. Барбитураты запрещены к применению в ряде стран, исключены из списка обязательных лекарственных средств ВОЗ, но еще продолжают использоваться в качестве сно- творных, хотя быстро вытесняются менее токсичными и более безопасными препаратами. В некоторых странах показания к применению барбитуратов ограничены предоперационной медикаментозной подготовкой, эпилепсией и тяжелой хронической инсомнией. Пациентам, принимавшим ранее барбитураты, не рекомендуется использовать их по другим показаниям из-за высокой вероятности развития зависимости по алкогольному типу и наличия опасных побочных эффектов. По аналогии с бромизмом для барбитуратов существует близкий по тяжести и последствиям синдром «веронализма» (веронал — один из синонимов барбитала). Следует особо отметить, что барбитураты ускоряют собственный микросомальный метаболизм и микросомальный метаболизм препаратов, принимаемых одновременно, что приводит к не всегда предсказуемым лекарственным взаимодействиям. Барбитураты противопоказаны при заболеваниях печени, почек. Медленное выведение (период полувыведения 20—40 ч) приводит к выраженному дневному последействию. В России применяются фенобарбитал (от 10 до 200 мг в зависимости от возраста), циклобарбитал (от 50 до 200 мг) и реладорм (в таблетке 100 мг циклобарбитала и 10 мг диазепама).

Пентенамиды применяются как снотворные средства с 1928 г. Одноименный препарат назначается в граммах (до 6—9 г), опасен побочным влиянием на легкие, почки и кишечник из-за образования токсичных метаболитов. В России не используется.

Пиперидинодионы появились в 1949—1957 гг. Эта группа включает печально известный талидомид, употребление которого в качестве снотворного беременными женщинами привело к рождению сотен детей с тяжелыми врожденными уродствами. В связи с этим он был запрещен к применению. В России используются глютетимид (ноксидон, дориден), дозы — 250—500 мг. Он в 2 раза менее токсичен, чем барбитураты (есть данные, что прием даже 180—240 доз с суицидальными целями не был смертельным). Выводится из организма в течение 24—36 ч.

Хиназолины известны с 1958 г. Достаточно широко используется метаквалон. По действию он сходен с барбитуратами, но не нарушает структуру сна; период полувыведения — 20—40 ч.

Бензодиазепины — группа препаратов с выраженным снотворным компонентом в спектре действия. Хлордиазепоксид (либриум) используется с 1960 г. В настоящее время применяется около 50 препаратов этого ряда. Бензодиазепины взаимодействуют с ГАМК-рецепторами и вызывают седативный, анксиолитический, снотворный, центральный миорелаксантный, противосудорожный и антидепрессивный эффекты разной степени выраженности. В качестве снотворных назначают препараты с наиболее выраженным сно- творным компонентом — бротизолам, мидазолам, триазолам (период полувыведения 1—8 ч), нитразепам, оксазепам, темазепам (период полувыведения 5—15 ч), флунитразепам, флуразепам (период полувыведения 20—50 ч). Бензодиазепины, в отличие от препаратов уже названных групп, являются препаратами избирательного рецепторного действия, характеризуются широким терапевтическим интервалом и низкой токсичностью. Рассматриваемые ниже бензодиазепины и другие снотворные препараты рецепторного действия обладают близкой терапевтической эффективностью.

Сходная химическая структура бензодиазепинов обусловливает подобие их побочных эффектов, частота и выраженность которых увеличиваются с повышением дозы. Наиболее опасны среди них антероградная амнезия, привыкание и связанные с ним зависимость и синдром отмены по окончании терапии, дневная сонливость (за исключением препаратов короткого действия). Сухость во рту, головокружение, атаксия и угнетение дыхания обусловлены присущими бензодиазепинам фармакодинамическими свойствами (миорелаксантное, седативное, противосудорожное и др.). Разрешенные к применению в России бензодиазепины перечислены в таблице.

Единственный применяемый в России снотворный препарат из группы этаноламинов — донормил является антагонистом Н1-гистаминовых рецепторов, вызывает М-холиноблокирующий эффект. Шипучие, растворимые, делимые таблетки содержат среднюю терапевтиче-скую дозу (15 мг). Период полувыведения донормила 11—12 ч. Он обладает дневным последействием. По эффективности сравним с бензодиазепинами. Среди побочных явлений превалируют М-холиноблокирующие: сухость во рту, нарушение аккомодации, запор, дизурия, повышение температуры тела. Препараты этой группы потенцируют действие ингибиторов ЦНС.

Циклопирролоны известны с 1987 г. Единственное снотворное этого ряда, зарегистрированное в России, — зопиклон (имован). Это препарат короткого действия (период полувыведения 5—6 ч). Подобно обычным бензодиазепинам, взаимодействует с ГАМК-комплексом, но обладает большей селективностью и связывается только с рецепторами ЦНС. Поэтому его побочные эффекты слабее и проявляются реже. В ряде случаев наблюдается дневное последействие. Оптимальная терапевтическая доза — 7,5 мг, передозировки относительно безопасны.

Имидазопиридины применяются с 1988 г. Селективный блокатор субтипа w1-рецепторов ГАМК-комплекса — золпидем (ивадал) не связывается с другими подтипами рецепторов, как центральными, так и периферическими. От вышеперечисленных препаратов он отличается меньшей токсичностью. Ивадал не вызывает привыкания, антероградной амнезии и дневного последействия. Достаточно сказать, что при прочих равных условиях все типичные для бензодиазепинов побочные эффекты ивадала по частоте и выраженности не отличались от эффекта плацебо, в то время как у имована побочных эффектов было на 42% больше, чем при приеме плацебо. Снотворное действие золпидема наблюдается при терапевтической дозе 10 мг, тяжелых случаев при передозировке не отмечено.

В приведенном обзоре отчетливо прослеживается эволюционное совершенствование качества лекарственных средств, применяемых при лечении инсомний: каждый последующий класс отличается более избирательным и выраженным терапевтическим действием и меньшей частотой побочных эффектов.

Препараты рецепторного действия, разработанные за последние 40 лет, близки по терапевтической активности и отличаются только стоимостью, частотой и спектром побочных эффектов. Чем выше селективность препарата к рецептору, тем менее выражены побочные явления и его свойства ближе к свойствам «идеального» снотворного. В настоящее время требованиям такого сно- творного наиболее полно отвечают представители двух новых классов — циклопирролонов и имидазопиридинов. В России зарегистрировано пока по одному представителю каждого класса — зопиклон (имован) и золпидем (ивадал).