Тактика терапии больных эпилепсией с коморбидными психическими нарушениями

Возрастной патоморфоз клиники и течения эпилепсии, как известно, в значительной мере зависит от особенностей формирования отдельных структур развивающегося мозга и степени созревания соответствующих двигательных и психических функций.

Наряду с эволютивной динамикой собственно эпилептических феноменов, наиболее заметно на этапе зрелости, в подростково–юношеском возрасте, претерпевают различную трансформацию сопутствующие психические отклонения, начиная с отдельных нарушений когнитивных функций до более выраженных признаков психическиго дизонтогенеза, включая умственное недоразвитие.

При этом возраст дебюта болезни, та или иная форма детской эпилепсии, тяжесть течения и неэффективность противоэпилептической терапии, служат индикаторами прогноза не только собственно болезни, но и возможностей достижения полноценного психического функционирования.

При дебюте эпилепсии в подростковом периоде риск более неблагоприятного течения болезни определяется не только большей частотой таких труднокурабельных форм, как юношеская абсансная эпилепсия, юношеская миоклоническая, эпилепсия с генерализованными судорожными припадками пробуждения и другие, но и возможностями их последующего синдромокинеза. Так, общими тенденциями для ряда форм детской эпилепсии являются присоединение новых типов припадков, как генерализованных, так и парциальных.

Между тем некоторые направления модификации клиники и течения эпилепсии в рассматриваемом возрасте зависят от ряда социо–психологических влияний, которым наиболее подвержены подростки.

Речь идет о свойственных этому возрасту проблемах социализации – возникающих трудностях межперсональных отношений, доминировании реакций протеста, повышенных притязаниях, сензитивности, конфликтности. При расстройствах влечений в этом возрасте легко развиваются синдромы зависимости, чему способствует не только незрелость психики, но и преобладание иммитационных форм поведения, особенно при наличии того или иного когнитивного дефицита, связанного с эпилепсией. Следует заметить, что как и у взрослых пациентов, страдающих эпилепсией, фактор дискриминации лежит в основе особой сензитивности этих лиц, и не случайно подростки легко поддаются внушению со стороны сверстников, которые предлагают свои способы времяпрепровождения.

В этой связи повышается риск развития токсикомании, наркомании, увлечения азартными играми и другие болезни зависимости. Однако самостоятельный механизм по типу реакций ущербности в связи с припадками отличает от свойственных популяции подростков в целом те психологически понятные реакции на факт болезни, страх развития припадка в присутствии друзей, на улице, в школе и других общественных местах, а также компенсаторные реакции избегания, протеста или агрессии, которые лежат в основе дальнейшего формирования девиантного (асоциального) поведения.

Завершение гормонального созревания может являтся источником психологических проблем на этапе аменореи, обусловленной как самой болезнью, так и противоэпилептическими препаратами или другими гормональными дисфункциями.

В этом возрасте нередкими являются различные реактивные психопатологические проявления, по типу дистимий, депрессий или обсессивно–фобических расстройств, что усложняет клинику болезни. В отдельных случаях возникает риск суицидов. Все это требует своевременной диагностики и направленной терапии пациентов подросткового возраста.

Актуальность дальнейшего исследования указанной проблемы диктуется наблюдаемым ростом числа дебютов эпилепсии в подростковом возрасте.

Нами в специализированной клинике для больных эпилепсией Московского научно–исследовательского института психиатрии МЗ РФ обследована группа больных (54 подростка и юношей), в клинической картине болезни у которых имели место коморбидные психические расстройства.

Использовались современные диагностические критерии эпилепсии и эпилептических припадков, а также психопатологические критерии идентификации когнитивных нарушений, личностных отклонений и непсихотических аффективных расстройств, в соответствии с разделом Международной классификации болезней Х пересмотра «Психические расстройства, обусловленные повреждением и дисфункцией головного мозга – F.06–09».

Преобладающей являлась криптогенная парциальная эпилепсия (36 больных), значительно реже имела место идиопатическая генерализованная эпилепсия, в том числе в форме юношеской миоклонической, юношеской абсансной и эпилепсией с генерализованными судорожными припадками при пробуждении. Такое же количество составили подростки с парциальной симптоматической эпилепсией.

Обращает на себя внимание большой удельный вес ранних дебютов (у 5 больных начало болезни относится к возрастному диапазону от 1 года до 2 лет и 12 больных – от 2 до 5). В возрастном диапазоне от 5 до 11 лет начало заболевания имело место у 13 больных. Наибольшее число впервые заболело после 11 лет – 24 пациента.

К моменту обследования давность заболевания составила:

    2–3 года – 7 человек
    4–7 лет – 9 человек
    8–10 лет – 22 человека
    11–12 лет – 11 человек
    13–15 лет – 5 человек.

Подобное распределение по длительности болезни может свидетельствовать о неблагоприятном течении и низкой эффективности применяемого лечения.

Среди обследованных подростков – 29 мальчиков и 25 девочек, инвалиды детства – 2, во вспомогательной школе обучались 4 подростка, 2 находились на индивидуальном (домашнем) обучении. Таким образом, подавляющее число обследованных подростков оказались способными к обучению, хотя в связи с изменением состояния часть из них нуждалась в академическом отпуске и дополнительной помощи педагогов и родителей.

Между тем, в связи с поведенческими проблемами, преимущественно у юношей, нередко возникали конфликты в школе с учителями или учениками, а также с родителями. В случаях асоциального поведения требовалось вмешательство милиции.

По данным проведенного клинико–психопатологического и экспериментально–психологического обследования, каждый 4 пациент подросткового возраста обнаруживал разной степени выраженности когнитивные нарушения (24%), а каждый 5–й – личностные расстройства.

Ретроспективно начальные признаки когнитивных нарушений можно отнести примерно к 8–9–летнему возрасту, в то время как риск формирования личностных расстройств относится преимущественно к 15–16 годам. Клинически указанный круг психопатологических личностных изменений включал аффективные расстройства (в форме дисфорий, склонности к конфликтам, протестным реакциям, агрессии), реже – аутоагрессии (обычно в форме шантажно–демонстративных суицидальных попыток).

Для более позднего возрастного этапа типичными являются тревожные расстройства в виде необоснованных страхов или реальных опасений повторения припадков, а также колебания настроения со склонностью к депрессии. Имели место случаи фиксации страхов и опасений не выйти замуж из–за болезни, не иметь детей, в связи с другими ограничениями. У некоторых юношей и девушек аффективные расстройства по типу чередования гипотимии и гипертимных эпизодов напоминали по клинике биполярные фазы циклотимного круга.

С учетом наблюдаемой у подростков атипии клиники болезни и анализа предшествующей терапии, с помощью которой достигался лишь частичный контроль над припадками и не удавалось предотвратить негативные тенденции болезни, с трансформацией генерализованных форм приступов в парциальные и нарастанием полиморфизма припадков, нами была отобрана группа подростков с резистентными течением эпилепсии (34 человека). Впервые этим пациентам была начата терапия Ламикталом, как средством первой линии выбора при эпилепсии с полиморфизмом припадков. Кроме того, ряд особенностей клиники болезни с большим удельным весом аффективных и других поведенческих расстройств и когнитивных нарушений – соответствовали спектру действия указанного препарата, с нормотимическим эффектом. Таким образом, стратегия лечения включала перевод больных не только на ранее не применявшийся препарат, несмотря на длительность болезни с резистентностью к терапии, но и направленное воздействие на коморбидные психические расстройства.

Поскольку одним из критериев отбора пациентов в исследовательскую группу было отсутствие в анамнезе гепато–патологии, дерматологических расстройств и склонности к аллергическим реакциям, остальные 20 пациентов не были включены в программу терапии ламотриджином, и данные по динамике их состояния на фоне терапии другими антиконвульсантами использованы для сопоставления.

Преобладание среди пациентов лиц с большой давностью болезни отражает не только в целом недостаточную эффективность ранее применявшихся препаратов, но и, видимо, не всегда адекватный их подбор. Так, среди подростков с абсансной эпилепсией обращало на себя внимание применение без достаточного эффекта монотерапии этосуксемидом в течение полугода и более, несмотря на отсутствие купирования приступов, в частности, у больных в возрасте от 11 до 14 лет. Инициальная политерапия двумя и более антиконвульсантами при миоклонической юношеской эпилепсии, без присоединения в терапевтическую схему вальпроатов, также не приводила у ряда пациентов к положительным результатам. Среди обследованного контингента больных лишь 17% (преимущественно с генерализованными судорожными припадками пробуждения) получали адекватные дозы вальпроатов в форме монотерапии. Чаще использовалась комбинация карбамазепина, дифенина и барбитуратов, при меньшем участии вальпроатов в терапевтической схеме. Это позволяет отводить собственно терапевтическому фактору определенную роль не только в формировании фармакорезистентности с полиморфизмом припадков, но и в развитии ряда психических (поведенческих) отклонений.

По данным настоящего исследования, длительное применение барбитуратов могло оказать негативное влияние на когнитивные функции со снижением внимания и интеллектуальной продуктивности, а также замедленности реакций. С влиянием длительной и неэффективной терапии карбамазепином в сочетании с бензодиазепинами пациентов с полиморфными припадками, в том числе миоклоническими приступами, можно связать не только низкие результаты лечения собственно болезни, но и развитие на этом фоне адинамии, гипотимии, дистимии, а также тревожно–депрессивных расстройств.

В этой связи вопросы безопасности противоэпилептической терапии являлись одной из главных задач настоящего исследования, где была предпринята попытка применения у подростков, страдающих эпилепсией, Ламиктала, известного как препарат не только широкого спектра действия, но и обладающего положительным влиянием на когнитивные функции и аффективную сферу.

Ламиктал в лечении эпилепсии в России используется более 10 лет. Опыт нашей клиники (около 7 лет) позволяет обобщить результаты терапии больных разных возрастных групп (более 250 пациентов), что дает возможность отдельно рассмотреть подростковую эпилепсию.

Следует уточнить, что благодаря многочисленным исследованиям по безопасности Ламиктала и предотвращению самого опасного из его побочных явлений – синдрома Стивена–Джонсона и токсического эпидермоидного некроза за счет разработанной методики титрования Ламиктала, а также и более строгих критериев отбора пациентов, с исключением лиц с аллергологическим анамнезом или признаками недостаточности функции печени, – в настоящее время опасность этих осложнений резко сократилась, и не только при монотерапии указанным препаратом, но и в условиях его сочетания с другими антиконвульсантами, что в ряде случаев диктуется клиническими показаниями.

В настоящее время можно считать установленным тот факт, что снижение темпов наращивания инициальных доз Ламиктала, с соблюдением последующего режима титрования, привело к сокращению в 10 раз числа токсических побочных реакций (B.Boourgeois, at al. 2002).

Монотерапия Ламикталом проведена 10 подросткам, в двух вариантах: в качестве инициальной (5 больных, ранее не получавших каких–либо антиконвульсантов) и в виде так называемой вторичной монотерапии (5 пациентов с ранее неэффективной терапией другими антиконвульсантами) с полной их заменой Ламикталом и последующей монотерапией указанным препаратом.

В качестве добавочной терапии Ламиктал был применен 24 подросткам и юношам. Методика терапии включала наряду со строгим отбором пациентов в исследование, контроль за состоянием сомато–неврологических и психических функций, а также оценку динамики в процессе терапии данных нейропсихологического обследования и некоторых личностных тестов.

Всем пациентам проводились ЭЭГ–исследования не реже 1 раза в 3 месяца, а также биохимические анализы крови.

В соответствии с общепринятыми стандартами, титрование доз Ламиктала при инициальной монотерапии проводилось ступенчато, с наращиванием суточной дозы на 12,5 мг каждые 5 дней до достижения частичного или полного контроля над приступами при оптимальной дозе препарата, в среднем 100–200 мг в сутки в 2 приема. В зависимости от переносимости препарата темпы титрования менялись (без коррекции доз).

Тактика инициальной добавочной терапии указанным препаратом с последующим переводом на вторичную монотерапию Ламикталом предусматривала, как и при первичной монотерапии, 2–х недельное наращивание Ламиктала, при сохраняющейся дозе другого антиконвульсанта, затем проводилось параллельно титрование доз обеих препаратов. При позитивных сдвигах в начале 3 недели начинали снижение доз второго антиконвульсанта и синхронно – дальнейшее повышение суточного приема Ламиктала, до достижения оптимального их соотношения, чему соответствовали заметные сдвиги как в плане редукции (купирования) припадков, так и нормализации психических функций. Нередко сдвиги в сторону уменьшения аффективных расстройств, смягчения психопатологических и дисфорических реакций, а также улучшение функции внимания опережали собственно противоэпилептические эффекты. На фоне описанных эффектов и стабилизации состояния проводилась полная отмена предшествующего препарата, с переводом больного на вторичную монотерапию Ламикталом.

Каких–либо существенных различий в методике добавочной терапии Ламикталом резистентной эпилепсии у подростков на битерапии не было, т.е. начальное титрование проводилось в соответствии с вышеописанной методикой.

Поскольку известны наиболее частые виды взаимодействия Ламиктала с разными антиконвульсантами, в зависимости от их особенностей фармакокинетики, то учитывалось ферментоиндуцирующее действие таких препаратов, как карбамазепин, барбитураты и фенитоин, ускоряющие метаболизм Ламиктала, и вальпроаты, замедляющие время полураспада указанного препарата. Наш собственный опыт добавочной терапии Ламикталом к различным антиконвульсантам основывается на выборочных, проспективных исследованиях, в связи с чем представляют интерес имеющиеся в литературе данные по результатам двойных слепых плацебо–контролируемых исследований.

По нашим данным, правильный баланс доз, как при моно–, так и битерапии подростков, страдающих эпилепсией, позволил избежать серьезных побочных реакций, однако нежелательные явления встречались у 8% пациентов указанной группы. Это преимущественно сонливость, вялость с адинамией, реже – бессонница и усиление тревожности.

Указанные явления купировались в процессе временного снижения доз Ламиктала уже на инициальном этапе терапии. Ни в одном случае отмены терапии не потребовалось.

Общая эффективность лечения пациентов по вышеназванным методикам составила 76% (полное купирование или значительная редукция эпилептических припадков), низкие результаты со снижением приступов менее чем на 50% от исходного уровня отмечены у 18% и частичная редукция в среднем на 25% от исходного уровня имела место у 6%.

Наиболее заметное воздействие Ламиктала как при моно–, так и добавочной терапии проявилось во влиянии на когнитивные функции – у пациентов улучшилось внимание, память, повысилась способность к обучению (так, 9 юношей и девушек смогли поступить в высшие учебные заведения). Нормализующее влияние оказал Ламиктал на подростков с возбудимыми чертами, склонностью к протестам, что проявилось в улучшении взаимоотношений с родителями и сверстниками.

Следует заметить, что 5 подросткам, которым в связи с побочными влияниями на предшествующую терапию амитриптилином последний был отменен и введен в терапевтическую схему Ламиктал, удалось купировать тревожно–депрессивную симптоматику и достичь стабилизации состояния.

В завершение необходимо еще подчеркнуть, что при определении стратегии терапии эпилепсии в подростковом возрасте важно учитывать основные тенденции динамики клиники и течения, связанные с возрастным патоморфозом (или эволютивную динамику). При этом наши позиции совпадают с рядом публикаций исследователей – Карлов В.А., Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Калинина Л.В., Bourgeois В., Glauser T. и другие.

Так, для форм болезни, дебютировавших симптомами, характерными для детской абсанс–эпилепсии, а также юношеской абсансной эпилепсии, при трансформации клиники с присоединением генерализованных припадков, предпочтительной являлась моно– или битерапия вальпроатами, с участием Ламиктала, с присоединением в случаях недостаточной эффективности бензодиазепинов. При дебютах болезни с изолированными генерализованными припадками, с дальнейшей их трансформацией в абсансные формы, а также в случаях присоединения миоклонических припадков – показана комбинация Ламиктала с карбамазепином. При эпилепсии, дебютировавшей миоклоническими припадками, в случаях присоединения генерализованных судорожных, предпочтительна комбинация Ламиктала с вальпроатами. Успешной является комбинация Ламиктала с карбамазепином при эволюции ряда форм детской эпилепсии в сторону присоединения парциальных приступов.

Выводы

1. Наряду с собственно эволютивной динамикой на течение клиники эпилепсии у подростков и юношей оказывают влияние такие существенные факторы, как терапия, между неэффективностью которой и более высоким риском развития психического недоразвития и других форм поведенческих расстройств, имеется прямая связь. Особое значение приобретает при этих формах и сам процесс социализации, со свойственными для подросткового возраста психологическими проблемами в целом, и индивидуальными реакциями на факт заболевания (т.е. внутренняя картина болезни), в частности.

2. В этой связи повышается роль терапии не только для достижения контроля над припадками и предотвращения хронификации болезни, но и с целью превенции разных форм психических отклонений.

3. Проведенное исследование показало, что основными формами коморбидных психических расстройств у наблюдаемых нами больных подросткового и юношеского возраста являются когнитивные. Личностные и аффективные расстройства, выступающие в виде моносимптомов или в структуре более сложных психопатологических синдромов, находят отражение у части больных в девиантном (асоциальном) поведении.

4. Среди других современных антиконвульсантов Ламиктал, как препарат широкого спектра действия и безопасный в применении, выявил высокую эффективность в лечении у больных эпилепсией подростков, как в условиях монотерапии, так и добавочной терапии с другими антиконвульсантами.

При этом не только собственно противоэпилептический эффект, но и нормотимические свойства Ламиктала позволяют отнести его к числу средств, способствующих более полноценному психическому функционированию.