Лучевая терапия как дополнительного метода лечения рака прямой кишки

За последние 20 лет достигнуты определенные успехи в лечении рака прямой кишки. Признание того факта, что после чисто хирургического лечения II-й и III-й стадий частота неудач в местном контроле опухоли составляет 15-50%, привело к использованию дополнительной (адъювантной) лучевой терапии. Многочисленные проспективные рандомизированные исследования, проведенные многоцентровыми кооперативными группами, имели результатом практическое применение сочетанной адъювантной терапии, включающей лучевую терапию и использование химиопрепарата 5-фторурацила. В некоторых исследованиях были тщательно подобраны последовательность применения и дозы лучевой терапии и химиотерапии для достижения максимальной эффективности и для минимизации токсичности. Появление точных методов стадирования - эдоректальной сонографии и магнитно-резонансной томографии - позволило применять предоперационную терапию без излишнего облучения при ранней стадии болезни. Это привело к повышению частоты сохранения сфинктера и к меньшей частоте осложнений. Еще предстоит выяснить оптимальный порядок проведения дополнительной терапии.

В 1999 г. у 34 700 человек в Соединенных Штатах выявлен рак прямой кишки, что составляет приблизительно 37% всех случаев рака толстой кишки. Эта болезнь в тот год унесла жизни 8700 человек.

Хирургическая резекция является главным методом лечения данного злокачественного заболевания. Хирургическое удаление опухолей нижних отделов прямой кишки с адекватным отступом, особенно с радиальным отступом (вокруг опухоли), часто приводит к результатам, которые нельзя считать оптимальными, если опухоль прорастает всю толщу стенки. В отличие от верхних отделов прямой кишки и сигмы, откуда лимфа оттекает, главным образом, в нижние мезентериальные сосуды, которые легко поддаются хирургическим манипуляциям, дренаж от нижних отделов прямой кишки может идти и во внутренние подвздошные коллекторы, обычно не удаляемые при резекции. По этим причинам частота неудач местного контроля опухоли при ее локализации в средних и нижних отделах прямой кишки обычно выше, чем при локализациях в других отделах толстой кишки.

Частота местного рецидива после одной лишь хирургической резекции составляет 5-15% для стадии 1,15-30% для стадии II, и 30-50% для 111-й стадии аденокарциномы прямой кишки. Некоторые хирурги настаивают на применении более радикальной операции - тотальной мезоректальной эксцизии, что позволило бы уменьшить частоту местного контроля. Эта операция связана с более тяжелым послеоперационным периодом, и ее можно выполнять лишь при большом опыте в колоректальной хирургии. В Соединенных Штатах мезоректальная эксцизия редко применяется на уровне местных больниц.

С целью снижения частоты местных рецидивов и, в конечном итоге, увеличения выживаемости, в 1970-х - начале 1980-х гг. была разработана адъювантная лучевая терапия. В последние 20 лет споры велись вокруг проблемы: какую применять лучевую терапию - предоперационную (адъювантную) или постоперационную (нео-адъювантную). В Европе были склонны использовать предоперационное облучение, часто с таким фракционированием, которое в Соединенных Штатах считается неприемлемым. В США постоперационная лучевая терапия, часто сочетаемая с 5-фторурацилом (5-FU), стала золотым стандартом при лечении аденокарциномы нижних отделов прямой кишки II и III стадий.

Постоперационная (адъювантная) терапия

Главным преимуществом постоперационной адъювантной терапии - это знание о полном хирургическом стадировании. Такое лечение планируется для тех, кто может выиграть от адъювантной терапии (а именно, больные с II или III стадиями аденокарциномы). До появления сонографического метода, было довольно много ошибок при стадировании, что, кстати, представляет существенный минус предоперационной терапии. Другое преимущество постоперационной терапии состоит в том, что не происходит задержки с проведением хирургического вмешательства, которое является главным методом лечения.

Частота рецидивов в пределах таза после чисто хирургического лечения II или III стадии рака прямой кишки колеблется от 15 до 50%, в зависимости от конкретной стадии. В начале 1970-х годов характер развития рецидивов после резекции рака прямой кишки изучался в исследовании повторных операций, проведенном Университетом штата Миннесота. В ходе этого исследования выявлено, что большинство локорегионарных рецидивов возникало в пресакральном пространстве, за которым по частоте рецидивов следовали зона анастомоза и задние отделы органов мочеполового тракта. Эти данные позволили разработать оптимальные поля облучения, которые стали стандартом для адъювантного лечения рака прямой кишки.

Постоперационная лучевая терапия получила широкое распространение в конце 1970-х - начале 1980-х гг. Ретроспективные обзорные исследования постоперационной лучевой терапии показали уменьшение частоты местных неудач, по сравнению с группами чисто хирургического лечения. В последующие годы в ходе ряда проспективных рандомизированных исследований была определена роль системной химиотерапии в сочетании с лучевой терапией (табл. 1). Эти многоцентровые исследования утвердили применение методик с использованием 5FU и прояснили вопрос о дозировках, особенно при параллельном применении облучения и 5FU.


Таблица 1. Проспективные рандомизированные исследования постоперационной адъювантной терапии рака прямой кишки. 

ЛТ - лучевая терапия; XT - химиотерапия.

Первое из этих исследований было проведено Группой изучения гастроинтестинальных опухолей (GTSG). Больных со стадиями II и III, по рандомизации распределяли в одну из групп лечения: с применением чисто хирургического метода, с постоперационным облучением (40 Грей или 48 Грей), с постоперационной химиотерапией (болюс 5FU и метил-ломустин), с сочетанием химиотерапии и лучевой терапии. В этом исследовании было обнаружено статистически существенное повышение выживания без признаков болезни и местного контроля при сравнении сочетанной химиолучевой терапии с чисто хирургическим методом. При всех других сравнениях между 4-мя группами не выявлено статистически достоверных отличий. В другом исследовании, проведенном Северо-центральной группой противораковой терапии (NCCTG), больные со II или III стадиями заболевания, по рандомизации получали либо постоперационную лучевую терапию (45-50,4 Грей), либо сочетание химиотерапии (болюс 5FU и метил-ломустин) с лучевой терапией. В этом исследовании продемонстрировано повышение частоты местного контроля (86,5% против 75%, Р=0,036), частоты выживания без признаков болезни (58% против 38%, Р=0,0016) и 5-летней общей выживаемости (58% против 48%, Р=0,025) в группе сочетанной терапии, по сравнению с группой с чисто лучевым постоперационным лечением.

В результате этих рандомизированных многоцентровых исследований конференция Национального ракового института (National Cancer Institute -NCI), по консенсусу в заявлении, опубликованном в 1990 г., рекомендовала рассматривать методику сочетанной терапии как стандарт пост-операционного адъювантного лечение больных II и III стадий рака прямой кишки.

В последующем исследования с кооперацией нескольких групп попытались определить оптимальные химиотерапевтические препараты и наилучшие способы введения этих препаратов. NCCTG провела рандомизированное исследование 4-х групп, поставив задачу оценить полезность лейкозогенного препарата метил-ломустина и сравнить применение длительных инфузий низких доз 5FU с болюсным введением 5FU. Прибавление метил-ломустина к 5 FU не улучшало выживаемость или частоту местного контроля. Кроме того, статистически достоверно отмечалось снижение частоты рецидивов опухоли и увеличение выживаемости, когда 5FU вводился в виде длительных инфузий на протяжении курса лучевой терапии, по сравнению с болюсной инфузией, проводимой в три конкретных дня 1-й и 5-й недель лучевой терапии. Вопрос о полезности метил-ломустина ставился и в рандомизированном исследовании GTSG. Как и в исследовании NCCTG прибавление метил-ломустина к постоперационному лечению рака прямой кишки не принесло какой-либо пользы.

Указанные два кооперативные исследования стимулировали проведение 2 последовательных межгрупповых работ, в ходе которых решался вопрос об оптимальной схеме химиотерапии, применяемой вместе с постоперационным облучением. Первой из этих 2-х работ было межгрупповое исследование INT-0114, в котором сравнивались схемы лечения с применением 5FU как монохимиотерапии, 5FU вместе с лейковорином, 5FU вместе с левамизолом и 5FU вместе с лейковорином и левамизолом. Медианное значение срока динамического наблюдения составило 48 мес, и, по сравнению с применением 5 FU как монотерапии, не обнаружено преимуществ ни у одной из других схем лечения. Второй работой было исследование INT-0144, в ходе которого сравнивались, с одной стороны, длительные инфузии 5 FU в фазы до и после лучевой терапии в сочетании с дозой, вводимой одновременно с лучевой терапией, и, с другой стороны - болюсное введение 5FU в периоды без облучения. Это исследование недавно было завершено, и результаты вот-вот увидят свет.

Национальный проект хирургического лечения рака молочной железы с адъювантной терапией (NSABP) генерировал несколько другой подход к адъювантному лечению стадий II и III рака прямой кишки. В первом рандомизированном исследовании, проведенном соавторами этого проекта (NSABP R-01), изучались 3 группы, а именно - с постоперационное применение метил-ломустина вместе с онковином и 5FU (схема MOF) в сравнении с чисто лучевой терапией и отсутствием постоперационного лечения. При этом обнаружено, что постоперационная химиотерапия MOF существенно улучшает 5-летние показатели — как выживаемость без признаков болезни, так и общую выживаемость. Однако, при анализе в подгруппах преимущество в выживаемости сохранялось за химиотерапией только в подгруппе мужчин моложе 65 лет (44% против 26%). Наоборот, у женщин отмечалось снижение выживаемости, если им применялась адъювантная химиотерапия (37% против 54%).

В следующем исследовании рака прямой кишки, проведенном соавторами NSABP и обозначенном «R-02», больные, по рандомизации, получали либо химиотерапию, либо сочетанную - химиолучевую терапию. Больным женщинам при этом вводились 5FU и лейковорин. Учитывая результаты исследования R-01, больные мужчины подвергались второй рандомизации, и им при этом назначался 5FU с лейковорином, либо проводилась химиотерапия MOF. В этом исследовании показана более высокая 5-летняя выживаемость без признаков болезни при применении 5FU с лейковорином, чем при химиотерапии MOF (55% против 47%, Р=0,009). При этом обнаружено и то, что лучевая терапия, будучи примененной с химиотерапией или без нее, существенно не влияла на выживаемость, хотя частота местного возврата заболевания была существенно сокращена (с 13 до 8%, Р=0,02) за счет применения именно лучевой терапии.

Предоперационная (неоадъювантная) терапия

Имеется несколько преимуществ такой терапии, которая может девитализировать клетки опухоли в параректальной ткани, тем самым понижая вероятность диссеминации жизнеспособных клеток во время резекции. Кроме того, до операции клетки опухоли, скорее всего, более оксигенированы, и, значит, более чувствительны к облучению, чем после операции. Другим преимуществом является достижение регрессии опухолей дистальных отделов прямой кишки, для которых отступ весьма ограничен, - тем самым, становится возможным выполнять больше сфинктер-сохраняющих операций.

Наконец, предоперационная лучевая терапия проводится до операции на брюшной полости, тем самым, уменьшается вероятность спаечной фиксации толстой кишки в полости таза, а, значит, понижается вероятность и тяжесть лучевого повреждения толстой кишки. До появления более точных визуализирующих методик, таких как эндоректальная сонография и МР-томография, существенным недостатком предоперационной терапии была опасность излишнего облучения при неадекватном стадировании. Но сейчас у нас есть возможность лучше, чем прежде, выявлять тех больных, которые могут получить пользу от дополнительного лечения, и предоперационная терапия постепенно получает признание в Соединенных Штатах.

В то время, как в Соединенных Штатах изучалась постоперационная терапия, в Европе исследования фокусировались на применении предоперационной лучевой терапии, обычно без применения системной терапии. Основное отличие между этими исследованиями и американским подходом к адъювантной терапии рака прямой кишки, - это включение опухолей I стадии в европейские исследования по адъювантной терапии. Кроме того, европейские схемы лучевой терапии отличаются от американских меньшей длительностью и большей интенсивностью облучения.

В серии европейских рандомизированных исследований сравнивалось предоперационное применение лучевой терапии с чисто хирургическим лечением (табл. 2). Европейская организация по изучению и терапии рака (EORTC) сравнила 34,5 Грей облучения за 15 фракций с чисто хирургическим лечением. Хотя при этом не отмечено влияния на выживаемость, но местный контроль был существенно лучше в группе неоадъювантной терапии (86% против 72%, Р=0,003). В 2-х шведских рандомизированных исследованиях изучались интенсивные короткие курсы предоперационного облучения. При этом, как и в исследовании EORTC, выявлено статистически достоверное улучшение местного контроля, и, к тому же, определялось повышение выживаемости без признаков болезни, а в одном из этих шведских исследований зафиксировано и повышение общей выживаемости. Сходные результаты дала работа Рабочего объединения по раку прямой кишки MRC, в которой, на основании данных, собранных в Британии, предоперационная лучевая терапия сравнивалась с отсутствием нео-адъювантной терапии. Особенностями этого исследования было включение только местно-распространенных опухолей и облучение в дозе 40 Грей за 20 фракций, причем такое облучение приближено к вариантам фракционирования, применяемым в Соединенных Штатах. В данной работе в группе предоперационной терапии обнаружена высокая степень местного контроля, а также увеличение выживаемости без признаков болезни и уменьшение отдаленного метастазирования.


Таблица 2. Проспективные рандомизированные исследования предоперационной неоадъювантной терапии рака прямой кишки.  

ЛТ - лучевая терапия; MRC - Совет по медицинским исследованиям; SRCSG - Стокгольмская группа по изучению рака прямой кишки; SRCT - Шведское исследование по раку прямой кишки.


В недавно опубликованном метаанализе дан обзор опыта рандомизированных исследований по раку прямой кишки, в которых сравнивалось предоперационное облучение и чисто хирургический метод. Всего в этот анализ было включено 14 исследований. Вычисления показали, что предоперационное облучение существенно сокращало 5-летнюю смертность от всех причин, смертность от рака и частоту местного возврата болезни. Не отмечено сокращения частоты отдаленных метастазов.

Преимущества сочетанного химиолучевого лечения перед чисто лучевым методом в контексте постоперационной терапии явились предпосылками проведения и опубликования нескольких исследований фаз I и II, в которых сравнивалась предоперационная терапия с предоперационной сочетанной терапией, включавшей 5FU и облучение. Ретроспективный анализ и сравнение с некоторыми изысканиями в прошлом показывают, что сочетанная предоперационная терапия, во-первых, в большей степени уменьшает стадию по патоморфологическим критериям, чем чисто лучевой метод, примененный до операции, а, во-вторых, имеет меньшую частоту острых побочных эффектов, по сравнению с сочетанной постоперационной терапией. Эффективность сочетанной неоадъювантной терапии, по сравнению с чисто лучевой предоперационной терапией изучается в настоящее время в рамках особого проекта EORTC. Мы еще не знаем, существуют ли различия в исходах после пред- и постоперационной терапии. Ранее уже обсуждались теоретические преимущества обоих этих подходов, но для того, чтобы судить, какая из форм дополнительной терапии более эффективна, необходимы проспективные рандомизированные исследования. Шведское раковое общество сравнило предоперационную терапию в виде короткого курса (25,5 Грей за 5 фракций) с более традиционным курсом постоперационной лучевой терапии (60 Грей за 30 фракций). В исследование не включались больные, проходившие химиотерапию. Местный контроль был значительно лучше после применения предоперационой терапии (частота местной неудачи в контроле опухоли 21% при постоперационной терапии, а в группе с предоперационной терапией - 12%, Р=0,02). Между двумя группами не отмечено разницы в показателях общей выживаемости, выживаемости без признаков болезни и в частоте летальных осложнений лечения.

Для сравнения сочетанной предоперационной терапии с сочетанной постоперационной терапией (химиолучевое лечение) были спланированы 3 многоцентровые, проспективные, рандомизированные исследования. 2 из них (INT 0147 и NSABP R-03), которые проводились в Соединенных Штатах завершились до окончания из-за плохих клинических результатов, но третье исследование (германский проект CAO/AIO/ARO 94) продолжается в настоящее время. Во всех этих исследованиях оценивалась одна и та же схема лечения, которая применялась как в качестве предоперационной, так и в качестве пост-операционной терапии, и состояла сочетанном применении 5FU и облучения с обычным фракционированием (50,4 Грей за 28 фракций). Есть надежда, что германское исследование поможет в определении оптимальной терапии для рака прямой кишки II и III стадии.

Сохранение сфинктера

Сохранение сфинктера - это очень важная задача предоперационной терапии. Опубликовано несколько одноцентровых проспективных исследований. Больница Памяти Sloan Kettering выпустила в свет 2 работы, в первой из которых 36 больным проводилась чисто лучевая предоперационная терапия, эти больные проспективно обследовались лечащим хирургом и им требовалась абдоминоперинеальная резекция (АПР). 35 больных данной группы прошли полный курс лечения, из них 27 (77%) удалось провести нижне-переднюю резекцию с коло-анальным анастомозом, и функция сфинктера оценивалась как хорошая или отличная у 23 (85%) из этих 27 больных. В другом исследовании, в котором применялся чисто лучевой метод в качестве предоперационной терапии, частота сохранения сфинктера достигала 78%. Во второй работе из Больницы Sloan Kettering изучалась сочетанная (химиолучевая) терапия, частота сохранения сфинктера составила 85%. Хотя исследования NSABP и R-03 завершились досрочно из-за плохих клинических результатов, оценка сохранения сфинктера была возможна у первых 59 больных, которые, по рандомизации отнесены в группу предоперационного сочетанного (химиолучевого) лечения. Из этих 59 больных 22 нуждались в АПР, согласно проспективной оценке хирурга. Из этих 22 больных АПР фактически потребовалась 16 больным. Таким образом, в этом многоцентровом исследовании у 27% больных, благодаря применению предоперационной терапии, был сохранен сфинктер. Неясно, почему отмечается такая разница между результатами одно-и многоцентровых исследований, возможным объяснением является опыт хирургов в высоко специализированных онкологических учреждениях, из которых вышли одноцентровые работы.

Выводы

В последние 20 лет достигнут существенный прогресс в лечении рака прямой кишки. Теперь ясно, что при опухолях, прорастающих всю толщу стенки прямой кишки и/или при наличии метастазов в регионарные лимфоузлы без гематогенного метастазирования (II или III стадия заболевания) в качестве терапии, дополнительной к операции, оптимальным является сочетание лучевой терапии и химиотерапии. Кроме того, рандомизированные исследования продемонстрировали, что длительные инфузии небольших доз 5FU, применяемого в качестве монохимиотерапии в сочетании с облучением дает наилучшие результаты с минимумом осложнений. Еще неясно, как лучше всего планировать время дополнительной терапии относительно операции (то есть, до или после операции). Появление точного эндоректального сонографического стадирования устранило наиболее существенное опасение в отношении предоперационной терапии, уменьшив риск неоправданного облучения больных с ранней стадией рака. Кроме того, в настоящее время испытывается несколько новых препаратов, которые могут иметь преимущество перед 5FU при сочетании их с лучевой терапией. Наконец, изучается пероральное применение 5FU в качестве средства, потенцирующего эффект дополнительной лучевой терапии, и если такой подход окажется приемлемым, он устранит необходимость в постоянном венозном доступе, чреватом осложнениями. Хотя работы в данной области за последние 20 лет дали много результатов и усовершенствований, остаются вопросы, ожидающие будущих исследований.