Применение ГК при ревматических заболеваниях

Несмотря на длительную историю использования ГК при ревматических заболеваниях, по-прежнему остается немало вопросов, касающихся наиболее адекватных доз и лекарственных форм препаратов, путей введения, длительности терапии, путей предотвращения побочных эффектов.
При ревматических заболеваниях широко применяются все основные варианты ГК-терапии:

1. Локальная (внутрисуставное, ректальное введение и др.)
2. Местная (мази, капли, аэрозоль)
3. Системная: низкие дозы высокие дозы альтернирующая терапия пульс-терапия "мини-пульс" терапия сочетанная (в первую очередь с цитотоксиками).

При назначении ГК при ревматическом заболевании необходимо принимать во внимание несколько общих принципов фармакотерапии, соблюдение которых позволяет повысить эффективность и безопасность лечения.

В лечении ГК условно выделяют 5 основных фаз:

• Индукция: ГК короткого действия (преднизолон или метилпреднизолон) в дозе примерно соответствующей 1 мк/кг/сут с 8 часовым интервалом.
• Консолидация: переход на однократный прием всей дозы ГК в утренние часы
• Снижение: скорость снижения зависит от дозы; возможен переход на альтернирующую терапию
• Поддерживающее лечение: минимально эффективная доза препарата
• Профилактика осложнений ГК-терапии (начинается с фазы индукции).

Обычно доза ГК варьирует от 40 мг до 100 мг (0,5 мг/ кг/сут - 1,5 мг/кг/день в пересчете на пр еднизолон). В начале дневную дозу препарата делят на 3 приема, затем переходят на однократный прием препарата в утренние часы. Лечение ГК необходимо проводить только по строгим показаниям. При этом не только врач, но и больной должны быть детально информированы о всех достоинствах и недостатках ГК-терапии.

В процессе лечения врач должен стремиться использовать ГК короткого действия, в оптимальной дозе и по возможности не назначать эти препараты на срок, более длительный, чем это необходимо для контролирования активности болезни. Однако при наличии явных показаний, ГК следует назначать как можно раньше, не пытаясь использовать вначале более "мягкие" методы лечения.

В случае необходимости длительного применения ГК следует стремиться как можно быстрее перейти на однократный прием всей дозы в утренние часы, а затем на альтернирующий режим ГК-терапии. Подбор начальной дозы ГК, длительности терапии и темпов снижения дозы следует проводить не эмпирически, а ориентируясь на стандартизованные клинико-лабораторные параметры активности заболевания.

В процессе лечения необходимо помнить о том, что угнетение оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник сохраняется у больных, получавших ГК даже в небольшой дозе (10 мг/сут в течение 3 нед и более), длительное время (до 1 года) после отмены препарата. При развитии тяжелых интеркуррентных заболеваний или необходимости хирургических вмешательств, эти больные должны получать заместительную терапию ГК.

Таблица 1. Основные показания к системному применению ГК при ревматических заболеваниях

Большое значение может иметь начальная и особенно поддерживающая доза преднизолона и время назначения препарата. Имеются данные об отсутствии существенного угнетения оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник>, если доза преднизолона не превышает 5 мг/сут. Развитие побочных реакций на фоне лечения ГК достоверно чаще развивается у больных, получавших более 10 мг преднизолона в сутки.

Можно полагать, что снижение общей дозы преднизолона и оптимальное время приема препарата может позволить снизить риск развития побочных эффектов, например подавление функции остеобластов (ОБ), поскольку ГК подавляют ОБ зависимым от дозы образом. Например, имеются данные о том, что ночной прием ГК (в 2 ч ночи) позволяет снизить уровень ИЛ-6 (важного медиатора воспаления и костной резорбции при РА) в такой же степени, как и введение 15 - 20 мг ГК утром за 24 ч до исследования.

Эти данные позволяют предположить, что лечение низкими дозами ГК может снизить потенциальный риск остеопороза за счет ингибиции синтеза ИЛ-6.
В настоящее время получены данные о том, что хронизация воспаления у больных РА, а возможно и другими аутоиммунными заболеваниями, может быть связана с дефектами на уровне оси ГГН.

При изучении экспериментальной модели артрита у крыс, установлено, что хронический эрозивный артрит можно индуцировать только у самок крыс линии Lewis, в то время как у родственных линий крыс Fisher развиваются минимальные транзиторные воспалительные изменения в суставе. Единственным различием этих линий мышей являются нарушение в системе ГГН.

Так, у мышей линии Lewis, в отличие от крыс Fisher, выявлено снижение уровня и РНК кортиколиберина в гипоталамусе, ослабление синтеза кориколиберина, кортикотропина и кортизола в ответ на иммунизацию мембраной стрептококка. При этом введение кортизола крысам Lewis после антигенной стимуляции предотвращает развитие артрита, а введение ингибитора кортикоидных рецепторов крысам Fisher вызывает развитие у последних тяжелого воспалительного поражения суставов.

Сходные нарушения обнаружены и при РА. Описан больной РА, у которого после удаление кортизол-секретирующей аденомы, наблюдалось обострение заболевания. У больных PA отмечено отсутствие суточных колебаний концентрации кортизола в сыворотке крови, неадекватный синтез кортизола в ответ на стрессорные стимулы и низкий базальный уровень этого гормона, не соответствующий выраженности воспалительного процесса.

У больных активным нелеченным РА отмечается ослабление базального и кортикотропин-стимулированного синтеза кортизола. Более того, примерно у 10% больных РА выявляются признаки надпочечниковой недостаточности. Очевидно, что у этих больных можно ожидать более высокую эффективность низких доз ГК, чем у больных без дефекта оси ГГН.

Интересные результаты получены недавно при изучении связи между клинической эффективностью ГК и временем назначения препаратов с учетом их фармакокинетики и суточных колебаний уровня кортизола и цитокинов. До последнего времени считалось, что прием ГК в утренние часы в меньшей степени угнетает синтез АКТГ и кортизола, чем в ночное и вечернее время. В норме уровень кортизола начинает увеличиваться в 2 ч ночи с пиком в 8 ч утра и возвращается к базальному уровню к 12 ч дня.

Симптомы РА (скованность, воспалительная активность) обычно уменьшаются через несколько часов после пробуждения на пике синтеза кортизола. Предполагают также, что циркадное увеличение уровня ИЛ-6 также может ассоциироваться с нарастанием активности РА в утренние часы. Суточные колебания ИЛ-6 наблюдаются в норме и у больных PA. В норме пик концентрации ИЛ-6 наступает немного раньше, чем АКТГ и кортизола между 1 - 4 ч утра.

Однако при РА пик ИЛ-6 запаздывает и наступает между 2 - 7 ч утра и концентрация ИЛ-6 существенно выше нормы. С другой стороны, судя по данным фармакокинетических исследований пиковая концентрация преднизолона в плазме достигается через 1 - 3 ч, продолжительность полужизни составляет 2 - 3,5 ч, а максимальный биологический эффект развивается примерно 6 ч.

Недавно появились данные о том, что назначения ГК (5 - 7,5 мг) ночью (примерно в 2 ч ночи) более предпочтительно с точки зрения подавления секреции ИЛ-6 и ассоциируется с достоверно более выраженным снижением длительности утренней скованности, болей в суставах, индекса Лансбури, индекса Ричи и утренней концентрации ИЛ-6, по сравнению со стандартным приемом ГК в утренние часы.

Системное применение ГК относится к числу наиболее эффективных методов фармакотерапии некоторых ревматических заболеваний, позволивших существенно улучшить прогноз и продолжительность жизни пациентов. Основные показания к системному применению ГК в ревматологии суммированы.

Существует ряд ревматических заболеваний или синдромов, при которых системное применение ГК не целесообразно из-за низкой эффективности или возможности развития тяжелых осложнений. К ним относятся остеоартроз, дегенеративные поражения позвоночника, фибромиалгия, остеонекроз, спондилоартропатии, инфекционные артриты, а также феномен Рейно и склеродермический фиброз.

Таблица 2. Показания к пульс-терапии при ревматических заболеваниях

В начале 70-х годов появились сообщения о возможности подавления отторжения почечного трансплантата путем внутривенного введения больным очень больших доз ("мегадоз") ГК.
Этот метод получил название "пульс-терапии". Хотя четкого определения этого термина до сих пор не существует, под ним обычно подразумевают быстрое (в течение 30 - 60 мин) внутривенное введение больших доз ГК (около 1000 мг в пересчете на МП) 1 раз в день на протяжении трех суток. Наиболее часто при проведении пульс-терапии используют МП в виде раствора гемисукцината натрия, реже дексаметазон.

При изучении фармакокинетики было обнаружено, что уровень МП в плазме при внутривенном введении в течение 1 ч достигает максимума и быстро снижается в течение последующих 6-7 ч. Через 4 дня в периферической крови обнаруживаются только следовые количества активного метилпреднизолона, явно недостаточные для депо-эффектов.

Однако при изучении метаболизма меченного изотопами МП было показано, что последний очень активно накапливается в различных тканях, особенно эритроцитах, некоторых висцеральных тканях и головном мозге. При этом на основании некоторых косвенных данных было высказано предположение, что МП обладает способностью в большей степени депонироваться в воспаленных, чем в нормальных тканях. Эти фармакологические свойства МП, а также минимальная минералокортикоидная активность позволяют рассматривать его как средство выбора при проведении пульс-терапии.

Пульс-терапия приводит к снижению уровня кортизола, что отражает супрессию надпочечников, однако функция надпочечников восстанавливается в течение примерно 4 нед.
Первое сообщение о пульс-терапии при ревматических болезнях обычно приписывают Е. Cathcart et al., которые в 1976 г. использовали этот метод при волчаночном нефрите.

Основанием для проведения пульс-терапии явилось сходство морфологических изменений в почках у больного волчаночным нефритом с картиной, наблюдаемой при отторжении почечного трансплантата.  Это позволило авторам применить для лечения волчаночного нефрита протокол, ранее разработанный для больных с острым отторжением трансплантата, то есть пульс-терапию ГК.

Необходимо подчеркнуть, что у больных с наиболее тяжелыми формами ревматических болезней, такими, как волчаночный нефрит, ЦНС-люпус, ревматоидный васкулит, системные некротизирующие васкулиты, пульс-терапия ГК обязательно должна сочетаться с активной цитотоксической терапией, в первую очередь ЦФ, так как только комбинированная терапия позволяет реально улучшить прогноз заболевания.
Появились сообщения о эффективности пульс-терапии дексаметазоном у больных РА, а также резистентной тромбоцитопенической пурпурой. Показания к пульс-терапии ГК приведены в таб.2.

Альтернирующая терапия

Альтернирующая терапия ГК - метод лечения, заключающийся в назначении ГК короткого действия без выраженной минералокортикоидной активности однократно, утром (около 8 ч) каждые 48 ч. Целью альтернирующей терапии является уменьшение выраженности побочных эффектов ГК при сохранении терапевтической эффективности.

Полагают, что возможность альтернирующей терапии ГК должна обсуждаться у всех больных, которым планируется длительное лечение ГК (более нескольких нед). Показано, что альтернирующий режим в начале болезни может быть успешно применен при язвенном колите, хронических дерматозах, миастении гравис, бронхиальной астме. Однако при системных ревматических заболеваниях такая тактика лечения, как правило, не эффективна.
Таблица 3. Одна из возможных схем перехода на альтернирующий прием ГК

Разработка этого метода лечения основывалась на предположении о том, что противовоспалительное действие ГК длится дольше, чем нежелательные метаболические эффекты. Поэтому может существовать такой ритм приема ГК, при котором в перерыве между приемами препаратов сохраняется их противовоспалительное действие, но уменьшается риск развития побочных эффектов.

Предполагается также, что интермиттирующее назначение ГК задает определенный ритм колебаний уровня ГК в крови, стимулирующий нормальный диульнарный цикл, что и может позволить предотвратить развитие синдрома Кушинга и супрессию гипоталамо-гипофизарной оси. Однако не исключается, что уменьшение выраженности побочных эффектов при альтернирующем приеме ГК связано только со снижением общей дозы препарата, что определяется особенностями биодоступности ГК.

Действительно, имеются данные о том, что биодоступность преднизолона при пероральном приеме ниже при назначении разовой дозы, чем такого же количества препарата в несколько приемов. В то же время только с этой точки зрения трудно объяснить уменьшение числа побочных эффектов при сохраняющейся эффективности этого варианта ГК-терапии. Использование ГС короткого действия и 48-часовой интервал между приемом препаратов не является эмпирическим.

Имеются данные о том, что 36-, 24- и 12-часовой интервалы ассоциируются с угнетением функции надпочечников, а 72-часовой интервал снижает терапевтическую эффективность ГК. Установлено, что альтернирующий режим ГК терапии в определенной степени снижает выраженность клинических проявлений синдрома Кушинга (некоторые соматические и психотические реакции, АГ, задержка роста у детей, повышение чувствительности к инфекции и др.) и в меньшей степени подавляет функцию надпочечников.

Положительные свойства альтернирующей терапии проявляются только при длительном лечении ГК. Поэтому ее не следует применять у больных, у которых планируется кратковременное использование этих препаратов, а также в начальной стадии лечения или в период обострения заболевания.

Необходимо иметь в виду, что альтернирующий режим не во всех случаях позволяет предотвратить развитие синдрома Кушинга или подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Кроме того, у многих больных проведение альтернирующей терапии затруднено из-за ухудшения самочувствия больных в день приема низкой дозы ГК.
В представлена одна из возможных схем перехода на альтернирующий прием ГК.

Тактика снижения дозы и отмены ГК

Кратковременный прием небольших доз ГК (менее
20 мг/сут) в течение 3 нед позволяет быстро прекратить лечение без развития синдрома отмены. Однако у больных, длительно принимающих ГК, отмена препарата является длительным и трудным процессом.

ГК при некоторых ревматических заболеваниях
Ревматоидный артрит

ГК используются для лечения РА в течение почти 50 лет и продолжают оставаться одними из наиболее часто применяемых противоревматических препаратов. Так, в середине 80-х годов ГК получали 24% больных с РА в Великобритании и 15% в Дании получали ГК. Однако результаты, касающиеся эффективности ГК при РА трудно интерпретировать, так как они получены в недостаточно хорошо контролируемых (или краткосрочных) исследованиях, в некоторых из которых использовались слишком высокие дозы препаратов.

Так, по данным К. Saag et al. (1996), проведших метаанализ 34 исследований ГК при РА, только 9 были контролируемыми и подходили для последующего анализа. В целом есть основания полагать, что ГК-терапия позволяет адекватно контролировать ревматоидное воспаление, по сравнению с плацебо и другими методами лечения.

В то же время по данным J. Fries et al. (1996), изучавших исходы заболевания у 2888 больных РА по базе данных ARAMIS, прием ГК ассоциируется с более неблагоприятным прогнозом, чем прием базисных противоревматических препаратов. Однако, не ясно, связано ли это с эффектом самих ГК или с тем, что лечение ГК назначалось более тяжелым больным РА.

Таблица 4. Схема постепенного снижения дозы и отмены ГК с начальной дозы 40 мг (по E.S. Shiom, 1992)

В ранних исследованиях было показано, что преднизолон в суточной дозе 30 - 40 мг/сут обладает более выраженной противовоспалительной активностью, чем аспирин в дозе 6 г. Однако развитие большого числа побочных эффектов на фоне лечения столь высокими дозами ГК приостановило дальнейшее изучение эффективности высоких доз ГК при РА.

Начиная с 1964 г. было проведено несколько небольших открытых исследований, касающихся эффективности низких доз ГК (5 - 10 мг преднизолона). Отмечено положительное влияние низких доз на такие параметры как утренняя скованность, сила сжатия кисти, СОЭ. В начале 1980 года Е. Harris et al. (1983) предложил использовать низкие дозы ГК при РА в качестве так называемой "bridge" (мост)-терапии до того момента, когда начнут действовать базисные противоревматические препараты, особенно у тех больных, у которых симптомы не контролируются НПВП.

Ими было проведено единственное двойное слепое контролируемое исследование (18 и 16 больных) низких доз преднизолона (5 мг/сут), которое продемонстрировало уменьшение числа болезненных суставов к 12 мес, но не к 24 мес терапии. Влияния на число припухших суставов и другие параметры отмечено не было. После отмены ГК у всех больных развилось обострение. Сходные данные об обострении РА при минимальном уменьшении дозы ГК (в среднем на 3,5 мг/сут) отметил W. Buchanan et al. (1983), что косвенно подтверждает противовоспалительную активность даже низких доз ГК.

Однако по мнению других авторов, это в большей степени отражает не обострение артрита, а развитие синдрома отмены ГК. В целом, есть веские основания полагать, что доза преднизолона в пределах 7 - 15 мг/сут обладает оптимальной противовоспалительной активностью, сравнимой с современными НПВП и приемлемым профилем токсичности.

Таблица 5. Показания для использования низких доз ГК при РА

В течение многих лет изучается вопрос о том, влияют ли низкие дозы ГК на прогрессирование деструкции суставов при РА, то есть - обладают ли они базисной противоревматической активностью, которая была продемонстрирована на фоне лечения высокими дозами ГК еще в начале шестидесятых годов?

Большой интерес представляют данные J. Kirvan et аl. (1995), которые провели рандомизированное, двойное слепое контролируемое исследование фиксированных доз преднизолона (7,5 мг в сут) в сочетании с базисной терапией при РА. Все больные были разделены на 2 группы: 61 больной получал преднизолон, 67 - плацебо.

Установлено, что преднизолон в дозе 7,5 мг, назначаемый в течение 2-летнего периода, снижает скорость рентгенологического прогрессирования у больных с ранним активным РА. Примечательно, что прогрессирование эрозий не коррелировало с клиническими признаками воспалительной активности.

По данным К. Saag et аl. (1994), низкие дозы ГК весьма эффективно контролируют активность воспаления при РА, но длительное лечение ассоциируется с высокой частотой побочных эффектов, включая переломы, инфекции и желудочные кровотечения. С. Bologna et аl. (1996) сравнили результаты лечения 28 больных, получавших метотрексат в сочетании с ГК, и 251 больного, леченных только метотрексатом, и отметили лучшие результаты у больных, леченных ГК, в первую очередь в отношении более высокой частоты развития ремиссий.

Таблица 6. ГК в лечении больных СКВ

Недавно группа экспертов Американской коллегии ревматологов (1996) сформулировала показания для использования низких доз ГК (<15 мг преднизолона в сут) при РА, которые суммированы ниже.
Серия исследований посвящена оценке пульс-терапии при РА.

По данным большинства авторов, пульс-терапия позволяет достигнуть быстрого (в течение 24 часов), но достаточно кратковременного (3 - 12 нед) подавления активности воспалительного процесса, даже у больных, резистентных к предшествующей терапии. M. Liebling et аl. (1981) провели двойное слепое контролируемое исследование эффективности пульс-терапии 1000 мг МП (1 раз в мес в течение 6 мес) у 10 больных РА.

Отмечен хороший клинический эффект, проявляющийся в снижении числа болезненных суставов, силы сжатия кисти и др., который у некоторых больных сохранялся в течение 7 мес после последней инъекции. Однако влияния пульс-терапии на рентгенологическое прогрессирование поражения суставов не установлено, что совпадает с данными Т. Hansen et аl. (1987). P. Forster et al. (1982) отметили длительно сохраняющееся клиническое улучшение у больных РА, леченных МП (1000 мг в течение трех дней), причем клинический эффект у двух больных сохранялся в течение более 1 года.

Однако по данным других авторов, после пульс-терапии клиническое улучшение длилось в течение не более 4 - 10 нед, а положительная динамика лабораторных параметров (СОЭ и СРВ) сохранялась только в течение 2 нед. Недавно H. van den Brink et al. (1994) отметили существенную положительную динамику клинических проявлений и лабораторных показателей (СОЭ и СРБ) у всех больных РА, леченных дексаметазоном (по 200 мг в течение трех дней), сохраняющуюся в течение 4 - 8 нед после завершения терапии.

Имеются данные о том, что пульс-терапия МП (по 1000 мг в течение 3 дней) позволяет поддерживать клиническое улучшение в течение периода (по крайней мере 24 нед) до начала действия пеницилламина, сульфасалазина и солей золота, но не азатиоприна. В других исследованиях было показано, что проведение пульс-терапии в начале лечения солями золота позволяет существенно улучшить непосредственные результаты кризотерапии (в течение первых 6 мес), уменьшить частоту ранних побочных эффектов и снизить выраженность инвалидизации в более отдаленные периоды болезни (38 мес).

Однако R. Ciconelli et al. (1996) в небольшом проспективном двойном слепом контролируемом исследовании не отметили преимуществ пульс-терапии МП в сочетании с сульфасалазином по сравнению с монотерапией сульфасалазином. Следует однако подчеркнуть, что в группе наблюдаемых больных большинство (31 из 38) получали низкие дозы ГК перорально, что могло оказать определенное влияние на полученные результаты.

М. Radia и D.E. Furst (1987) не отметили существенных различий в отношении краткосрочного эффекта при введении больным высоких доз МП (1000 мг внутривенно) или средних доз препарата (320 мг внутривенно или внутримышечно). I. Iglehart et al. (1990) в небольшом исследовании также не выявили существенных различий в отношении клинической эффективности классической пульс-терапии (по 1000 мг в течение трех дней) по сравнению с введением 100 мг МП в течение трех дней.

В то же время, по мнению М. Shipley et al. (1988), внутривенное введение 1000 мг МП более эффективно, чем 500 мг и 40 мг. В других исследованиях не выявлено существенных различий в отношении клинической эффективности при сравнении внутривенного введения МП (по 1000 мг в течение 3 дней) и аналогичной дозы преднизолона перорально.

Системная красная волчанка

Основные показания к назначению ГК при СКВ суммированы в таб.6.

СКВ является примером заболеваний, для лечения которых используется длительный пероральный прием высоких или средних доз ГК. Клинический эффект в одних случаях развивается довольно быстро (в течение 1 - 5 дней), в других случаях (например у больных с нефритом) для этого требуется 3 - 10 нед.

Очевидно, что длительное лечение высокими дозами ГК (более 0,5 мг/кг/сут), как правило, приводит к развитию тяжелых побочных эффектов. Поэтому при достижении оптимального эффекта следует незамедлительно начинать снижение дозы ГК. Каждую неделю общую дозу препарата можно уменьшать на 5 - 10%, если это не сопровождается обострением заболевания. Однако у некоторых больных могут развиваться признаки синдрома отмены.

При отсутствии эффекта необходимо обсудить вопрос об альтернативных методах назначения ГК (пульс-терапия) или присоединении цитотоксических препаратов. Как уже отмечалось, начинать лечение ГК ревматических заболеваний в альтернирующем режиме не рекомендуется, но переход на альтернирующий прием ГК весьма желателен при полном подавлении активности болезни в процессе перевода больного на поддерживающую дозу препарата.

В процессе лечения ГК очень важно контролировать развитие интеркуррентных инфекций (опоясывающий лишай, мочевая инфекция грамотрицательными бактериями, стафилококки, кандидоз, микобактерии, грибы, цитомегаловирус, Pnevmocystic carine), некоторые проявления которых (например, легочные инфильтраты, лихорадка, неврологические нарушения, пиурия) могут имитировать клинику "обострения" СКВ.

По данным неконтролируемых исследований, на фоне пульс-терапии быстрое улучшение наблюдается у 75% больных с активным волчаночным нефритом, поражением ЦНС, пневмонитом, полисерозитом, васкулитом, тромбоцитопенией. Ответ на пульс-терапию наблюдается у некоторых больных, резистентных к пероральному приему высоких доз ГК.

Полагают, что одним из преимуществ пульс-терапии является возможность более быстрого перевода больного на поддерживающую дозу ГК. Предварительные результате свидетельствуют также о том, что повторные процедуры пульс-терапии (1 - 3 дня в мес) являются возможной альтернативой назначения цитостатических препаратов.