Медикаментозная терапия эректильной дисфункции

Согласно современным представлениям понятие «эректильная дисфункция» (ЭД) подразумевает неспособность к достижению и/или сохранению эрекции, достаточной для проведения полового акта (NIH Consensus Statement of Impotence, 1993). ЭД можно классифицировать с учетом этиологии и тяжести. По этиологии выделяют органическую и психогенную формы. В свою очередь, органическую ЭД разделяют на сосудистую, нейрогенную, анатомическую и эндокринную. Психогенная форма может быть генерализованной и ситуационно зависимой (Lizza and Rosen, 1999).

I. Генерализованная форма

А. Генерализованная алибидемия 1. Первичный недостаток сексуального желания 2. Снижение сексуального желания, связанное со старением организма

В. Перманентное угнетение либидо 1. Промискуитет

II. Ситуационная форма

А. Связанная с партнершей 1. Недостаток сексуального желания в определенных ситуациях 2. Недостаток сексуального желания из–за сексуального предпочтения партнерши 3. Выраженное подавление либидо, вызванное боязнью конфликта с партнершей или угрозой изменения привычного уклада сексуальной жизни

B. Связанная непосредственно с половым актом 1. Связанная с другой сексуальной дисфункцией (например, ускоренной эякуляцией) 2. Ситуационный напряженный негативизм (например, синдром ожидания неудачи)

C. Связанная с психологическим дистрессом (депрессивный моноидеизм) 1. Связанная с подавленным настроением (например, при депрессии) или сильным стрессом (например, смертью партнерши)

Помимо изолированной органической и психогенной форм, часто встречается ЭД смешанного происхождения. Кроме того, ЭД может возникать в результате приема некоторых лекарственных препаратов (например, b-адреноблокаторов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, диуретиков и др.) (Meinhardt et al., 1997). В зависимости от тяжести нарушений эрекции выделяют легкую, умеренной степени, средней степени выраженности и тяжелую ЭД.

В Massachusetts Male Aging Study (Feldman et al., 1994) частота встречаемости ЭД у мужчин в возрасте 40–70 лет составила 52%. В другом американском исследовании (National Health and Social Life Survey; Laumann et al., 1999) ЭД наблюдалась у 31% мужчин в возрасте от 18 до 60 лет. В немецком исследовании (Cologne Male Survey, Braun et al., 2000) частота ЭД увеличивалась на 10% у мужчин в возрасте 40–49 лет, на 16% – в возрасте 50–59 лет, на 34% – в возрасте 60–69 лет и более чем на 50% – в возрасте от 70 до 80 лет.

В целом частота встречаемости ЭД составила 19,2% (возраст от 30 до 80 лет). Сходные результаты были получены в исследованиях, которые проводились в Англии и во Франции (Spector and Boyle, 1986, Giuliano et al., 1996). По данным Aytac et al. (BJU, Int 1999; 84:450–456), число пациентов с ЭД возрастет со 152 млн человек в 1995 году до 322 млн к 2025 году (в т.ч. составит в Европе более 11,9 млн. человек, в Северной Америке – более 9,1 млн., в Африке – более 19,3 млн, в Азии – более 113 млн).

В прошлом считалось, что ЭД в основном обусловлена психогенными факторами, однако сегодня известно, что она чаще развивается в результате органических причин, по крайней мере, у мужчин в возрасте старше 50 лет (Kaiser, 1999).

В литературе встречаются сообщения, посвященные тому, что лечение ЭД на фоне основного заболевания повышает результаты его лечения. Например, Hultling C. (2000) показал, что лечение ЭД значительно улучшает качество жизни пациентов с травмами спинного мозга. Althof E. et al., 2000, сообщил, что лечение ЭД улучшает течение болезни, сопровождающееся такими явлениями, как чувство краха, угнетенность, неуверенность, чувство отчаяния и волнение. Laumann E.O. et al. (1999) установили, что ЭД, снижая качество жизни, более чем в 4 раза повышает физическую неудовлетворенность пациентов и более чем в 2 раза – эмоциональную.

Кроме того, следует отметить, что ЭД может быть не только причиной, но и симптомом других серьезных заболеваний, например, диабета, ИБС и депрессии (Goldstein I. et al., 1998), которые уже сами по себе снижают эффективность лечения ЭД (Duttagupta S. et al., 2001). Недавнее исследование Montorsi et al. (2002) показало, что из 90 пациентов, страдающих ЭД и наблюдаемых в течение 4 лет, у 36 (40%) развилась ИБС, а у 36 из 49 больных (73%) с острыми коронарными болями или инфарктом миокарда ЭД имелась до сердечного приступа (Montorsi et al., 2002). Roumeguere T. et al. сообщили о наличии у 13% их пациентов, страдающих ЭД, стенокардии, у 20% диабета, у 26% гипертонии и 77% больных имели дислипидемические расстройства (Roumeguere T. et al., 2001).

При изучении целого ряда работ следует отметить, что некоторые исследователи рекомендуют проводить обследование пациентов, имеющих ЭД, для исключения заболеваний органов сердечно–сосудистой системы, другие же специалисты считают, что пациенты, не страдающие ЭД, но имеющие факторы риска развития сердечно–сосудистых заболеваний, например, повышенное артериальное давление и гиперлипидемию, а также курящие должны быть предупреждены о необходимости контроля за данными факторами с тем, чтобы предотвратить развитие ЭД.

Основные факторы, влияющие на возникновение эрекции:

· Гемодинамические изменения
· Расслабление гладкой мускулатуры
· Регуляторное действие нейротрансмиттеров

Эротические стимулы создают в базальных ганглиях коры головного мозга процессы проэректильной направленности. Возбуждение, сформированное в центральной нервной системе, реализуется благодаря периферическим механизмам эрекции. Основным из них является расслабление гладкомышечных элементов пещеристых тел и кавернозных артерий. Ключом к возникновению последней является концентрация свободного саркоплазматического кальция. Медиаторы эрекции действуют через ее снижение, а их антагонисты, напротив, вызывают повышение последней.

Основным проэректильным медиатором является оксид азота (NO), эффект которого опосредован системой гуанилатциклаза– цГМФ. Вазоактивный интестинальный пептид и простагландин Е1 оказывают дополнительное воздействие посредством аденилатциклазной системы. Среди их антагонистов необходимо назвать эндотелин, вазопрессин, кальцитонин и нейропептид Y. В развитии детумесценции принимают участие также фосфодиэстеразы – ферменты, разрушающие циклические мононуклеотиды (цГМФ и цАМФ).

Наибольшее значение в гладкомышечных структурах полового члена имеет фосфодиэстераза–5. Интерес представляют механизмы регуляции кальциевой чувствительности, а также функционирование особых межклеточных контактов – нексусов. Фазные изменения в деятельности системы регуляции и соответствующие колебания гладкомышечного тонуса обеспечивают согласованное течение эрекции.

Наступление эрекции является результатом взаимодействия нейрогенных, нейрохимических и эндокринологических механизмов (Sachs, 2000). Тонус гладких мышц кавернозных тел и сосудов находится под контролем сложных биохимических механизмов, которые регулируются периферической и центральной нервной системой. Этот контроль обеспечивается за счет нейроанатомических соединений, которые являются частью иннервации нижних отделов мочеполовых путей (Moreland et al., 2001).

У здоровых мужчин сексуальная стимуляция вызывает высвобождение медиатора оксида азота (NO) из неадренергических нехолинергических нейронов, которые иннервируют кавернозное тело полового члена. NO вызывает внутриклеточную активацию гуанилатциклазы, которая катализирует превращение 5–ГТФ в 3,5–цГМФ. Последний опосредует внутриклеточную передачу сигнала, который, за счет активации белковых механизмов, приводит к снижению внутриклеточной концентрации кальция и расслаблению гладких мышц полового члена, расширению сосудов и развитию эрекции (Moreland et al., 2001).

Основные факторы риска развития ЭД:

· Возраст
· Сахарный диабет
· Сердечно–сосудистые заболевания (в том числе артериальная гипертензия)
· Побочное действие лекарственных препаратов
· Болезни предстательной железы
· Травмы спинного мозга
· Депрессия
· Прием алкоголя и курение

В большинстве случаев эректильная дисфункция обусловлена несколькими причинами. Исследования Johannes C.B. et al. (J. Urol. 163.460) показали, что в возрасте 40–49 лет эректильная дисфункция была выявлена у 12,4% пациентов; в возрасте 50–59 лет – у 29,8%, а в 60–69 лет – уже у 46,6% больных. Таким образом, с 40 до 70 лет риск развития ЭД возрастает почти в 4 раза.

Наиболее важное значение имеют сердечно–сосудистые факторы риска. По данным исследования немецких авторов (Braun et al., 2000), 20% больных ЭД страдают сахарным диабетом, 30% – артериальной гипертензией, 30% – курят и 38% – регулярно употребляют алкоголь. Сходные данные были получены Pritzker (1999). В исследованиях, выполненных этим автором, у 20% больных ЭД имелся недиагностированный сахарный диабет, у 48% – артериальная гипертония и у 70% – гиперхолестеринемия. Roumeugere et al. (2001) диагностировали сахарный диабет у 20% больных ЭД, артериальную гипертонию у 26% и гиперлипидемию у 76%.

Диагностика ЭД включает:

А. Установление факта наличия ЭД: 1. Выяснение истории заболевания (включяя опросники IIEF и QoL) 2. Осмотр и пальпацию наружных половых органов 3. Rigiscan–тест 4. Ригидометрия

В. Выяснение причины ЭД: 5. Цветная ультразвуковая допплерография 6. Исследование гормонального статуса 7. Психологическое обследование 8. Лабораторные тесты 9. Нейрофизиологическое обследование 10. Кавернозография 11. УЗИ полового члена 12. Электромиография мышц тазового дна

Так как многие пациенты вместе с врачами уверены в том, что ЭД – не болезнь, а естественный процесс, сопровождающий старение мужского организма, а также вследствие особой деликатности проблемы, к лечению прибегают лишь немногие страдающие этим недугом. Sand M. et al. (ISSIR, 2002) установили, что лекарственные препараты принимали 21% пациентов, страдающих эректильной дисфункцией, тогда как в группе больных сахарным диабетом этот показатель составил 74%, при ишемической болезни сердца – 54%, а при депрессии – 37%.

При назначении лечения ЭД пациент должен активно участвовать в выборе вида терапии. При этом на решение пациента, помимо традиционных критериев эффективности и безопасности, влияют культурные, религиозные, социальные и экономические мотивы, а также следующие факторы:

– легкость проведения терапии;
– инвазивность;
– возможность отмены терапии;
– стоимость курса лечения;
– механизм действия препарата (периферический или центральный).

Любой врач ставит перед собой целью излечение заболевания. Следовательно, у больных ЭД в первую очередь следует установить этиологию и по возможности устранить ее, а не проводить только симптоматическое лечение (Wespes et al., 2002). Однако показано, что воздействие только на органические факторы риска не приводит к значительному улучшению эректильной функции (Montorsi et al., 2002).

Методы симптоматического лечения эректильной дисфункции включают в себя пероральные лекарственные препараты, вакуумные устройства и/или психотерапию (Montorsi et al., 2002). Если ни один из этих методов не позволяет добиться успеха, то можно использовать вазоактивные средства, вводимые различными способами (Montorsi et al., 2002):

– перорально;
– букально;
– трансдермально;
– интрауретрально;
– интракавернозно;
– подкожно;
– трансректально.

Наиболее распространенными из них являются пероральное и интракавернозное введение.

Препараты, вводимые интракавернозно, и их действие:

1. Папаверин (неспецифическое ингибирование ФДЭ5–Ca антагонистов);

2. Простагландин (активация аденилатциклазы, ингибирование высвобождения норадреналина);

3. Фентоламин – используется в комплексе с другими препаратами (неспецифическая блокада a–рецепторов);

4. Феноксибензамин (связывание a1+a2 рецепторов);

5. ВИП (вазоактивный интестинальный полипептид) – активация аденилатциклазы и др.

Однако большинство больных испытывают значительный дискомфорт и болезненные ощущения при проведении инъекций. Поэтому 74% пациентов в качестве препаратов первого ряда выбирают пероральные.

К лекарственным средствам разных групп, применяемым при ЭД, относят адреноблокаторы (йохимбин, фентоламин), антагонисты рецепторов допамина (апоморфин), блокаторы поглощения серотонина (тразодон), нейролептики (тиоридазин), андрогены (тестостерон, андриол), адаптогены (пантокрин, элеутерококк), периферические вазоактивные препараты (нитромазь), доноры NO (L–аргинин), фитопрепараты и др. (Е.Б. Мазо и соавт., 2001). В целом эффективность лекарственных средств разных групп не превышает 30% и ненамного превышает плацебо (I. Iribarren et al., 1999).

Лекарственные средства, предназначенные для приема внутрь, могут оказывать центральное и периферическое действие. К препаратам центрального действия относятся агонист допаминергических рецепторов апоморфин, тестостерон и селективный блокатор a2–адренорецепторов йохимбин. Последний является агонистом центральных адренергических рецепторов и блокатором периферических a2–адренорецепторов (Hatzichristou, 2001).

В контролируемых исследованиях по эффективности он существенно не отличался от плацебо. Возможные побочные эффекты – повышение артериального давления (АД), тревога, учащенное мочеиспускание (S. Tam et al., 2001). В связи с этим в рекомендациях Американской урологической ассоциации по лечению органической ЭД указано, что йохимбин не обладает адекватной эффективностью (Montague et al., 1996).

Название «апоморфин» происходит от препарата морфина (греч. apo – «от»). Однако молекула апоморфина структурно и, что более важно, химически отличается от молекулы наркотического препарата. Поэтому апоморфин не является опиатом и не обладает никаким наркотическим действием. Эффект апоморфина, агониста допамина, обусловлен стимуляцией центральных допаминергических рецепторов (в основном D2 и, в меньшей степени, D1) в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса и стволе мозга, которая обеспечивает активацию эректильных механизмов (включая NO и окситоцин), приводящих посредством периферического вазодилатирующего эффекта к развитию эрекции (Hatzichristou, 2001).

В двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании (Dula et al., 2001) развитие эрекции, достаточной для полового акта, было отмечено у 46,9% больных ЭД, получавших сублингвально апоморфин (исходно она наблюдалась у 21,9% больных). В группе плацебо частота адекватных эрекций составила 32,3%. Увеличение ее на 14,6% в основной группе нельзя расценивать, как приемлемый результат лечения. В пользу этого свидетельствует и низкая доля препаратов апоморфина на рынке средств для лечения ЭД, которая в Европе составляет менее 5% (IMS, апрель 2002).

Препараты периферического действия включают простагландины Е1, фентоламин, а также ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа.

Фентоламин для перорального применения был предложен в качестве терапевтического средства для улучшения естественного эректильного ответа на сексуальную стимуляцию у пациентов с умеренно выраженной эректильной дисфункцией. Фентоламин – неселективный ингибитор постсинаптических a–адренорецепторов гладкомышечных структур кавернозных тел. Данные проведенного исследования (Padma–Nathan et al., 2002) с участием более 2000 пациентов с эректильной дисфункцией, показали, что 51% пациентов, принимавших фентоламин в дозировке 40 мг и 38% пациентов, принимавших по 80 мг в сутки, отметили существенное улучшение качества эрекции.

Таким образом, на момент окончания терапии 87% всех пациентов отметили улучшение эректильной функции. По данным других авторов, пероральная терапия фентоламином оказалась эффективной в 42–69% (A. Zorgniotti, 1994). Интересен тот факт, что прием фентоламина мезилата длительным курсом не оказывает существенного влияния на другие составляющие копулятивного цикла: либидо, оргазм, эякуляцию.

Селективный ингибитор обратного захвата серотонина антидепрессант тразодон также улучшает эректильную функцию за счет прямого a1–адреноблокирующего действия; неслучайно среди побочных действий препарата описан приапизм. R. Lance et al. (1995) сообщили об улучшении эрекции у 78% пациентов моложе 60 лет, однако другие авторы не выявили значимого влияния тразодона на эректильную функцию по сравнению с плацебо (R. Costabile et al., 1999; R. Lance et al., 1995).

Ингибиторы фосфодиэстеразы являются селективными конкурентными ингибиторами ФДЭ5 – фермента, который разрушает циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) в различных тканях. Последний является вторичным медиатором NO (Bolell et al., 1996). Силденафил, также варденафил и тадалафил – это селективные конкурентные ингибиторы ФДЭ5. Препараты этой группы усиливают расслабляющее действие NO на гладкие мышцы и проявляют активность только при активации синтеза цГМФ (за счет NO) (Ballard et al., 1998, Jeremy et al., 1997).

При сексуальной стимуляции происходит высвобождение NO в нервах кавернозного тела, эндотелии сосудов и гладкомышечных клетках, что приводит к расширению сосудов полового члена и кавернозного тела и наступлению эрекции (Burnett, 1997). Препятствуя разрушению цГМФ, ингибиторы ФДЭ5 усиливают сосудорасширяющий эффект NO и восстанавливают эрекцию у больных ЭД. В настоящее время известны 11 групп изоферментов ФДЭ (ФДЭ1–11), которые, в свою очередь, разделяют на 21 подгруппу и примерно 53 варианта.

Для лечения ЭД применяется также множество препаратов природного происхождения. Интерес к методам т.н. биологической медицины во всем мире велик. Это обусловлено тем, что данные препараты имеют значительно меньше побочных эффектов по сравнению с химиопрепаратами, не вызывают привыкания и синдрома отмены. Многие из них не являются лекарствами, относясь к биологическиактивным добавкам.

Среди зарегистрированных лекарственных препаратов наиболее известным и часто употребляемым в терапии ЭД является Тентекс Форте, производящийся из лечебных растений на основе рецептов традиционной индийской медицины Аюрведы (санскр. ayurveda – «наука о долголетии»). Среди основных натурфилософских постулатов Аюрведы можно выделить учение о трех гуморах, базовых составляющих организма – ветре (вайю), желчи (питта) и флегме (шлешман), соответствующих основным макрокосмическим началам, дисгармония между которыми является главной причиной всех расстройств организма и на которые должны быть направлена терапия.

Полагают, что уже во второй половине I тысячелетия до н.э. в знаменитом североиндийском «университете» в Таксиле сложилась восьмичастная модель медицины (аштанга), составляющей которой, наряду с микрохирургией, токсикологией и другими разделами, было стимулирование потенции (ваджикарана) (Бонгард–Левин Г.М., 1993).

Работами зарубежных исследователей доказано, что Тентекс Форте повышает либидо и улучшает качество эрекций (Mardikar B.R., 1975). Эти эффекты обусловлены входящими в состав препарата растениями, оказывающими выраженное стимулирующее действие. Производитель рекомендует сочетать прием препарата с нанесением крема Химколин для потенцирования эффекта обоих лекарственных средств.

В марте–мае 2003 года в Болгарии было проведено исследование клинической эффективности комбинированной терапии препаратами Тентекс Форте и Химколин у 50 мужчин в возрасте от 19 до 59 лет, страдающих ЭД (Bostandjiev R., 2003). В исследование были включены пациенты с продолжительностью ЭД не менее 3 месяцев, имевшие 50% и более неудачных попыток полового акта из четырех, осуществленных в течение 4 недель.

Для оценки эффективности терапии использовался опросник IIEF. Результаты исследования показали статистически значимое улучшение различных характеристик эректильной функции (способности к достижению и поддержанию эрекции, а также ее качества) уже после 2 недель терапии. Удовлетворение проводимым лечением после 4 недель применения препаратов высказали 42 пациента (84%).

Популярность препарата Тентекс Форте и Химколин среди практикующих врачей в России также растет. Обширная информационная база по применению этих препапатов, накопленная зарубежными коллегами, пополняется публикациями в отечественных специализированных изданиях, где отражен опыт их российского использования.

Большое количество лекарственных препаратов, применяющихся в терапии ЭД, свидетельствует о том, что «золотого стандарта» в медикаментозном лечении этого заболевания пока не существует. Возможно, эту роль возьмут на себя ингибиторы ФДЭ5 в качестве монотерапии, либо в сочетании с другими лекарственными средствами.