Терапия гиперлипидемий

Атеросклероз и связанные с ним сердечно-сосудистые заболевания среди населения промышленно развитых западных стран занимают первое место в ряду причин смертности от неинфекционных болезней.
В основе гипотезы атерогенеза лежит повреждение клеток сосудистого эндотелия. Достоверно установленной причиной атеросклеротических изменений в сосудах являются нарушения липидного профиля с повышением концентрации общего холестерина в крови.

Наиболее агрессивными являются липопротеиды низкой плотности (ЛПНП). Окисленные ЛПНП повреждают эндотелий и внутреннюю оболочку сосудов, провоцируя образование атеросклеротических бляшек.
Поврежденный эндотелий утрачивает свою способность продуцировать эндогенные вазодилатирующие вещества, что при определенных обстоятельствах проявляется склонностью к возникновению спазмов, в частности, коронарных артерий.

Эпидемиологические исследования, проводившиеся в разных странах, показали, что особенности национального либо регионального характера питания (количество и качество потребляемых жиров) способны активно влиять на содержание холестерина в крови и на летальность от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

В настоящее время имеются убедительные доказательства того, что гиперхолестеринемия, наряду с артериальной гипертензией и курением, является одним из основных потенциально обратимых факторов риска развития ИБС и других клинических форм атеросклероза.

Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, Общества по атеросклерозу и гипертонии, активность воздействия на каждый из факторов риска должна значительно увеличиваться при высоком общем уровне риска и быть умеренной при низком суммарном риске. Человек с несколькими, даже умеренно выраженными факторами риска может иметь больший суммарный риск ИБС, чем человек с одним, резко выраженным фактором.

Липопротеиды представляют собой комплексы производных липидов с белками и являются транспортными формами липидов. Благодаря своей растворимости в водной среде они способны переносить липиды, поступающие в кровь при всасывании из кишечника, а также распределять липиды между тканями. Различное содержание отдельных классов липидов в липопротеидах указывает на преимущественный перенос ими соответствующих липидов. Деление липопротеидов на классы основано на различиях в их плотности.

Фраменгамское исследование показало, что как у мужчин, так и у женщин старше 55 лет существует корреляционная связь между частотой ИБС и концентрацией холестерина ЛПНП в крови. Было также установлено, что между содержанием фракции холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в крови и частотой острого инфаркта миокарда имеется тесная обратная зависимость, таким образом, низкий уровень в крови холестерина ЛПВП является прогностически неблагоприятным.

Следует ориентироваться не только на уровни общего холестерина, но и на уровень холестерина ЛПНП. Международные эпидемиологические исследования показали, что половина всех случаев смерти от ИБС обусловлена содержанием общего холестерина в сыворотке крови выше 253 мг/дл.
Повышение содержания холестерина в крови, которое происходит после 20 лет, связано с увеличением уровня холестерина ЛПНП, несущих холестерин к стенкам сосудов.

Для оценки состояния липидного обмена и риска развития ИБС недостаточно определения только общего холестерина, так как изменение содержания его в крови может произойти на трех разных метаболических уровнях: поступление экзогенного холестерина, транспорт холестерина в плазме и метаболизм холестерина в печени. Для расчета содержания холестерина ЛПНП необходимо определение уровня общего холестерина (ОХС), триглицеридов и холестерина ЛПВП.

Наиболее часто индекс атерогенности рассчитывается по отношению (ОХС — ХС ЛПВП)/ ХС ЛПВП.

При индексе атерогенности, равном < 3,5, риск развития ИБС считается минимальным. У 95% больных ИБС с индексом атерогенности более 5,2 отмечается стенозирующий атеросклероз венечных артерий сердца. Низкий уровень холестерина ЛПВП, как правило, сочетается с повышенным содержанием триглицеридов и холестерина ЛПНП в крови и наблюдается при ожирении, гиподинамии, у курящих. Установлено, что содержание холестерина ЛПВП ниже 39 мг/дл (1 ммоль/л) у мужчин и ниже 43 мг/дл (1,1 ммоль/л) у женщин увеличивает общий риск развития ИБС при любых уровнях других липидов.

Считается, что нарушения обмена липопротеидов при атеросклерозе выражаются в:

• повышении содержания в крови холестерина, триглицеридов;
• повышении содержания в крови ЛПНП и липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП);
• снижении содержания в крови ЛПВП.

Нормальное и пониженное содержание в крови холестерина не является абсолютным показателем отсутствия активного атеросклеротического процесса в артериях.

Поскольку риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в определенной степени связан с действием генетических факторов (наличие в семье случаев атеросклеротических заболеваний сосудов, сердца), особое значение приобретает семейное обследование, своевременное выявления среди здоровых людей тех, кто нуждается в активной оценке уровня факторов риска.

Первичная профилактика атеросклероза и предупреждение развития сердечно-сосудистых заболеваний включает снижение уровня липидов в крови путем изменения образа жизни (снижение массы тела, физическая активность и т. п.).

Вторичная профилактика обязательна у лиц с установленным заболеванием ИБС и направлена на снижение осложнений.
В большинстве стран, имеющих государственные программы профилактики атеросклероза среди здорового населения, рекомендовано определение содержания общего холестерина каждые пять лет у всех лиц, достигших 20-летнего возраста.

Многочисленные исследования с длительным периодом наблюдений показали четкую взаимосвязь между развитием ИБС и гиперлипидемией, причем закономерность между уровнем смертности и состоянием липидного обмена сохраняется во всех возрастных группах. Даже сравнительно небольшое (на 10%) снижение концентрации общего холестерина (и фракции ЛПНП) в сыворотке крови может существенно снизить риск развития ИБС. Уже в первые два года снижение уровня липидов уменьшает риск развития ИБС на 7%, после двух — пяти лет — на 22%, а затем в течение 12 лет на 25%.

Для снижения риска развития ИБС и ее осложнений не всегда достаточно одной диетотерапии, поэтому у большинства лиц с гиперхолестеринемией, и в первую очередь у больных ИБС, при недостаточной эффективности диетотерапии необходимо планировать пожизненное назначение гиполипидемического препарата, который должен быть и эффективным и безопасным.

Гиполипидемические средства влияют на разные звенья метаболизма холестерина: на синтез холестерина в печени, ингибируя фермент ацетилкоэнзим-А-редуктазу (статины); на транспорт холестерина в крови, влияя на активность липопротеидлипазы и переход ЛПНП в ЛПВП (фибраты, никотиновая кислота), повышая способность ЛПВП переносить холестерин (липостабил); на выведение холестерина из организма (секвестранты желчных кислот).

Считается, что препарат липостабил повышает способность ЛПВП переносить холестерин, вызывая мобилизацию холестерина из сосудистой стенки и ускорение его транспорта в печень, метаболизирование и выведение из организма с желчью в виде желчных кислот.
Липостабил, являясь препаратом растительного происхождения на основе эссенциальных фосфолипидов, относится к физиологическим корректорам липидного обмена.

Препарат не обладает какими-либо побочным действием. В открытых российских публикациях (М. В. Белоцерковский, К. Я. Гуревич, Р. Шумахер и др., 1993; В. О. Константинов и др., 1993; Л. И. Ольбинская, 1993) приводятся данные об определенной эффективности препарата. В то же время не существует и сколько-нибудь достоверных и статистически доказательных данных о реальной эффективности лечения.

Секвестранты желчных кислот, по-видимому, снижают реабсорбцию холестерина путем простого механического удаления его молекул от поверхности слизистой оболочки кишечника, связывают желчные кислоты, что приводит к стимулированию их синтеза из холестерина в печеночных клетках. Они снижают уровень общего холестерина до 8,5%. У некоторых больных с наследственной гиперхолестеринемией в процессе лечения достигается снижение холестерина до 20-30%, незначительно влияющее на уровень триглицеридов в крови.

Необходимо учитывать, что секвестранты желчных кислот, обладая высокой адсорбционной способностью, уменьшают всасывание многих препаратов, тем самым снижая их активность. В связи с этим следует правильно планировать сочетанную терапию (интервал между приемом препаратов должен быть около 6 часов).

Несмотря на то что эта группа препаратов достаточно хорошо изучена и они могут долго применяться без значительных побочных эффектов, ряд нежелательных проявлений со стороны ЖКТ, выражающихся в появлении вздутия, боли, дискомфорта, тошноты, жидкого стула, нередко являются причиной отказа больных от этих препаратов.

Никотиновая кислота относится к препаратам, усиливающим превращение ЛПНП в ЛПВП и снижающим уровень триглицеридов. Механизм ее действия заключается в ингибировании липолиза в жировой ткани, что приводит к высвобождению жирных кислот и снижению синтеза ЛПОНП. Лечение никотиновой кислотой приводит к дозозависимому снижению ТГ на 20-30%, холестерина — на 10-20%.

Большие дозы препарата, в которых он проявляет свой терапевтический эффект (2-4 г в сутки), и неприятные ощущения при приеме (тошнота, сыпь, покраснение) заставляют многих больных прервать лечение. Противопоказаниями к применению никотиновой кислоты являются: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический гепатит и цирроз печени, сахарный диабет, подагра, периоды беременности и лактации.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении ее с гипотензивными средствами, ацетилсалициловой кислотой, антикоагулянтами из-за потенциальной возможности взаимодействия с этими препаратами. При одновременном применении с гиполипидемическими средствами других групп возможно повышение риска развития токсических эффектов. Побочные эффекты и противопоказания делают этот препарат менее значимым по сравнению с другими, более эффективными и безопасными (статинами).

В настоящее время существует гипотеза о роли свободнорадикального окисления липидов, в частности ЛПНП, в развитии атеросклероза. В связи с этим внимание привлекают антиоксиданты, способные предупреждать окисление липидов.

Пробукол — препарат, оказывающий антиатерогенное действие путем влияния на свободнорадикальное окисление липидов. Пробукол — относительно слабое гиполипидемическое средство с преимущественным действием на холестерин ЛПНП. Он хорошо растворяется в жировой ткани, постепенно выделяясь в кровь, поэтому его действие сохраняется в течение длительного времени (до шести месяцев после прекращения терапии). Поскольку применение пробукола может вызвать желудочковые нарушения ритма, необходимо проводить каждые три-четыре месяца контроль ЭКГ.

Механизм действия фибратов еще не до конца исследован. Наиболее изучено их влияние на активность липопротеидлипазы, что усиливает катаболизм ЛПОНП и экскрецию холестерина в печени (Staels B, et al., 1998).

Многочисленные клинические исследования показали, что фибраты снижают холестерин на 6-11% и ТГ на 20-40%, в то же время холестерин ЛПВП повышается на 10-20%. У больных гиперлипопротеидемией III типа холестерин снижается до 50%, ТГ до 80%.

Фибраты имеют длительный период полувыведения, что предъявляет дополнительные требования к мониторингу безопасности и переносимости этих препаратов. Особенно важным, помимо контроля за уровнем холестерина и триглицеридов в крови, является определение функциональных проб печени (АсТ, АлТ, щелочной фосфатазы) и креатинфосфокиназы (через один — три — шесть месяцев после начала терапии).

Взаимодействие с другими препаратами выражается в усилении эффекта непрямых антикоагулянтов (необходимость мониторинга протромбинового времени).
Показано, что гемфиброзил и клофибрат снижают риск развития заболеваемости коронарных артерий у мужчин.

Переносимость: хорошо переносятся большинством пациентов.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, мышечная слабость, головные боли; способность усиливать камнеобразование в желчных путях; ухудшение функции печени; диспептические расстройства.

Взаимодействия: усиливает эффект непрямых антикоагулянтов, поэтому необходим контроль протромбинового времени.

Статины, ингибируя МГ КоА-редуктазу, снижают синтез холестерина в клетках печени, что ведет к увеличению на мембранах количества высокоспецифичных рецепторов для ЛПНП, осуществляющих захват холестерина из крови. Одновременно уменьшается синтез и высвобождение из гепатоцитов в кровь ЛПНП и ЛПОНП, богатых холестерином. Таким образом, статины оказывают гипохолестеринемическое действие за счет усиления элиминации холестерина ЛПНП и уменьшения синтеза в гепатоцитах ЛПНП и ЛПОНП, богатых холестерином.

Статины снижают уровень холестерина крови на 25-30%, что связано главным образом с уменьшением холестерина ЛПНП, триглицеридов на 10%, содержание ЛПВП повышается на 5-10%. При применении статинов необходим мониторинг функциональных проб печени каждые шесть недель в течение трех месяцев, далее восемь недель на протяжении года, затем периодически каждые шесть месяцев. При появлении болезненности мышц рекомендуется контроль креатинфосфокиназы в сыворотке крови. При одновременном применении с циклоспоринами, фибратами, никотиновой кислотой повышается риск развития миопатий.

Способность статинов подавлять активность ГМГ-КоА-редуктазы, а следовательно, и синтез холестерина в печени снижается при переходе от симвастатина к флювастатину:
симвастатин >правастатин > ловастатин > флювастатин.

Учитывая необходимость длительного (скорее, пожизненного) приема гиполипидемических средств, очень важное значение имеет эффективность и безопасность препарата.
В настоящее время этим требованиям в большей степени отвечают статины.

Данная группа препаратов имеет высокую клиническую ценность в качестве средств, корригирующих липидный профиль при первичной или семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии (тип IIA); при вторичных гиперлипидемиях, развивающихся при нерациональном питании, при почечных и эндокринных заболеваниях, а также на фоне лечения некоторыми лекарственными средствами (стероидами, эстрогенами, тиазидными диуретиками, неселективными бета-блокаторами).

В фармакокинетике и физико-химических свойствах различных статинов существуют определенные различия. Ловастатин и симвастатин — пролекарства, которые в процессе гидролиза, протекающего в печени, превращаются в активные формы. Симвастатин и флювастатин лучше всасываются в кишечнике. В отличие от симвастатина прием пищи оказывает существенное влияние на биодоступность ловастатина, правастатина и флювастатина.

Ловастатин, симвастатин и флювастатин в большей степени, чем правастатин, связываются с белками плазмы крови. Ловастатин и симвастатин более липофильны, чем правастатин, а флювастатин вообще отличается гидрофильностью. Поэтому, в отличие от ловастатина и симвастатина, правастатин и флювастатин не проникают через гематоэнцефалический барьер и, по-видимому, реже вызывают расстройства сна.

Результаты двух плацебо-контролируемых клинических испытаний, выполненных двойным слепым методом, показали, что статины — симвастатин, применявшийся в качестве средства вторичной профилактики осложнения ИБС (4S 1994), и правастатин, который использовали для первичной профилактики ИБС у лиц с умеренной или выраженной гиперлипидемией, но не имевших ранее признаков ИБС (WOSCOPS 1995), — при снижении содержания общего холестерина в плазме на 20-25% в среднем на 33% уменьшают частоту развития инфаркта миокарда.

Количество случаев летальных исходов по причинам, не связанным с коронарной болезнью сердца, не возрастало, что свидетельствует о безопасности статинов. На основе оценки соотношения риск/польза от липидсодержащей терапии было установлено, что применение препаратов с таким уровнем безопасности, как статины, оправданно уже при уровне общего холестерина 5,5 ммоль/л, если индивидуальный уровень риска развития ИБС у пациента равен или выше 1,5% в течение года.

Переносимость: в целом хорошая.

Побочные эффекты: увеличение содержания активных аминотрансфераз, миалгии.

Лекарственные взаимодействия: при одновременном применении с циклоспоринами, фибратами, никотиновой кислотой повышается риск развития миалгий, поэтому необходим контроль уровня креатинфосфокиназы в крови.

Безопасность: современные данные говорят о безопасности этих веществ при хороших клинических результатах.

Результаты скандинавского исследования 4S (в котором участвовало 94 лечебных центра Дании, Финляндии, Норвегии, Швеции) показали, что путем снижения уровня холестерина можно продлить жизнь больным, снизить затраты на госпитализацию и более эффективно расходовать средства, предназначенные на здравоохранение.

Результаты применения статинов в целях первичной профилактики были показаны в метанализе трех проспективных мультицентровых рандомизированных клинических исследований (Hebert P. R., et al, 1997). Два из них были посвящены изучению правастатина, одно — ловастатину. В целом в них были включены 7961 пациент, получавшие лечение в среднем на протяжении 4,6 года. Результаты статистического обобщения показали, что прогностическая эффективность по предотвращению негативного исхода (смерть, инфаркт, инсульт) может быть определена как требование лечить 35 больных на протяжении 4,6 года, чтобы спасти одного из них.

Комбинированная терапия

Показания к лечению рассматриваются индивидуально, исходя из факторов риска (Pritzker L. B., 1998). Наибольшее внимание нужно обратить на больных с установленным заболеванием коронарных артерий (см. далее) с общим холестерином <5 ммоль/л, холестерином ЛПНП <3,0 ммоль/л, ТГ <2 ммоль/л.

Необходимо учитывать все факторы риска, рекомендовать отказаться от курения. Женщинам в постменопаузе рекомендуется терапия эстрогенами. Фармакотерапия может проводиться у всех лиц до 65-70 лет исходя из индивидуальных особенностей.

I. Наличие заболеваний коронарных артерий. Всем больным рекомендуется немедикаментозное лечение. Лекарственные препараты следует назначать после обследования, при содержании холестерина (5,5 ммоль/л и неэффективности диетокоррекции. И мужчинам и женщинам рекомендуется одно и то же лечение.

II. Другие формы атеросклеротических сосудистых заболеваний. Всем больным рекомендуется немедикаментозное лечение при периодическом контроле за содержанием холестерина.

Больные с содержанием холестерина в пределах 5,0-6,4 ммоль/л должны находиться под контролем врача; с содержанием холестерина 6,5-7,9 ммоль/л и ЛПНП >5,0 ммоль/л или ЛПНП/ЛПВП >5,0 должны быть обязательно обследованы спустя 12 месяцев и через 6 месяцев при содержании холестерина >8,0 ммоль/л. Немедикаментозное лечение и контроль продолжаются при ЛПНП <5,0 и ЛПНП/ЛПВП <5,0.

На фоне немедикаментозного лечения следует дополнительно вводить препараты, если холестерин ЛПНП остается > 5,0 ммоль/л или ЛПНП/ЛПВП >5,0. Показания к медикаментозной терапии еще более обоснованны при наличии других факторов риска. Различий в подходах к лечению у мужчин и женщин нет.

III. Другие факторы риска заболеваний коронарных артерий при отсутствии атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. Всем больным рекомендуется немедикаментозное лечение при периодическом контроле холестерина.

При содержании холестерина 5,0-6,4 ммоль/л необходим повторный контроль.

При содержании холестерина 6,5-7,9 ммоль/л, ЛПНП >5, 0 ммоль/л, отношении холестерин ЛПНП/холестерин ЛПВП >5 необходим контроль через 6-12 месяцев (через 6 месяцев при холестерине >8,0 ммоль/л). Немедикаментозное лечение продолжается при ЛПНП <5,0 ммоль/л, отношении холестерин ЛПНП/холестерин ЛПВП <5,0 и интенсифицируется при общем холестерине >5,0 ммоль/л и отношении холестерин ЛПНП/холестерин ЛПВП >5,0. Фармакотерапия показана при наличии других факторов риска и исходя из общего риска. Необходимо отказаться от курения.

Для мужчин и женщин подходы одинаковы, но у женщин до менопаузы лечение препаратами следует назначать позже, если нет индивидуальных показаний к этому.

IV. Изолированная гиперхолестеринемия при отсутствии других факторов риска. Лабораторный контроль обязателен для больных с уровнем холестерина 5,0-6,4 ммоль/л. Немедикаментозное лечение в течение 6-12 месяцев предлагается больным с уровнем холестерина 6,5-7,9 ммоль/л и ЛПНП >5,0 ммоль/л или отношении холестерин ЛПНП/холестерин ЛПВП >5,0 и в течение 6 месяцев для больных с уровнем холестерина >8,0 ммоль/л.

Более интенсивная немедикаментозная терапия рекомендуется при показателях холестерина ЛПНП >5,0 ммоль/л и отношении холестерин ЛПНП/холестерин ЛПВП >5,0.
Фармакологическое лечение проводится при показателях общего холестерина >8,0 ммоль/л, холестерина ЛПНП >6,0 или отношении холестерин ЛПНП/ холестерин ЛПВП >5,0.

У женщин назначение препаратов показано только после менопаузы, за исключением наследственной гиперхолестеринемии.

Пять золотых правил диеты для устранения нарушения обмена липопротеидов:

• Уменьшить общее потребление жиров
• Уменьшить потребление соли до 3-5 г в сутки
• Резко уменьшить потребление насыщенных кислот (животные жиры, сливочное масло, сливки, яйца)
• Увеличить потребление продуктов, обогащенных полиненасыщенными жирными кислотами (растительные масла, рыба, птица, морские продукты)
• Увеличить потребление клетчатки и сложных углеводов (овощи, фрукты)

Уровни холестерина у взрослых

<200мг/100 мл (<5,17 ммоль/л) — желаемый
200-329 мг/100 мл (5,17-6,18 ммоль/л) — погранично высокий
>240 мг/100 мл (>6,21 ммоль/л) — повышенный риск

Уровни холестерина ЛПНП у взрослых

<130 мг/100 мл (<3,36 ммоль/л) — нормальный
130-159 мг/100 мл (3,36-4,11 ммоль/л) — погранично высокий
>160 мг/100 мл (>4,13 ммоль/л) — повышенный риск

Атеросклероз и гиполипидемические средства

При лечении гиперхолестеринемии необходимо ориентироваться на уровни холестерина липопротеидов низкой плотности — ХС ЛПНП

формула Фрейдвальда:
ХС ЛПНП (ммоль/г) = ОХ — ХС ЛПВП — 0,45хТГ

• У лиц без ИБС, имеющих не более одного фактора риска ИБС, <160 мг/100 мл (4,1 ммоль/л)
• У лиц без ИБС, имеющих два фактора иска ИБС, <130 мг/100 мл (3,4 ммоль/г)</P>
• У больных ИБС <100 мг/мл (2,6 ммоль/л)

Необходимые биохимические показатели липидного обмена:

• общий холестерин — ОХ
• холестерин липопротеидов высокой плотности — ХС ЛПВП
• триглицериды — ТГ