Рак предстательной железы

Рак предстательной железы в на стоящее время занимает 1 - 2-е место в структуре заболеваемости и 2 - 3-е место в структуре смертности от онкологических заболеваний среди мужчин в большинстве развитых стран. Существующие методы диагностики и лечения рака простаты позволяют обеспечить своевременное обнаружение и эффективное лечение этого заболевания.

Рак предстательной железы (РПЖ) - одно из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин среднего и пожилого возраста. Более 80% заболевших составляют лица в возрасте старше 65 лет. В настоящее время в США РПЖ - это самая распространенная форма злокачественных опухолей у мужчин; в 1996 г. выявлено 317 000 новых больных, умерло - 41 400.

Вероятность развития микроскопического РПЖ на протяжении жизни составляет 30%, а вероятность летального исхода - 3%. Большое влияние на заболеваемость оказывает географическое положение и расовая принадлежность. Самая высокая заболеваемость, свыше 100 на 100 000 населения, отмечена среди мужчин черной расы в США, причем у них РПЖ развивается в более молодом возрасте.

Низкая заболеваемость встречается в странах Азии и Африки, где она в десятки раз ниже, чем в Северной Америке и Северной Европе. Важным является тот факт, что миграция китайцев и японцев в США приводит к значительному повышению заболеваемости у этих групп населения.

Так, при заболеваемости в Китае 1,2 - 1,7 на 100 000 населения, частота рака у китайцев, переселившихся в США, доходит до 28 на 100 000 населения, что говорит о влиянии факторов окружающей среды и быта. Однако частота латентного РПЖ практически одинакова во всех исследованных популяциях и встречается на вскрытии у 10 - 15 % мужчин, умерших от различных причин, а у лиц старше 60 лет эта цифра достигает 30 %. Заболеваемость РПЖ в России составляет 9, 3 на 100 000 населения (мировой стандарт, 1995).

Кроме возраста, важным фактором риска развития РПЖ является наследственность. При наличии рака простаты у кровного родственника риск повышается в 2 - 3 раза, около 9% случаев РПЖ обусловлено генетическими причинами. Отмечена зависимость между заболеваемостью и употреблением пищи, богатой животными жирами. Фактором риска является избыточная масса тела. Географическая распространенность рака простаты коррелирует с заболеваемостью злокачественными опухолями молочной железы и толстой кишки.

В рационе жителей азиатских стран, где распространенность РПЖ низка, содержится много витамина А и эстрогенов растительного происхождения, которые нейтрализуют действие андрогенов на предстательную железу. По другим данным, защитным эффектом обладает витамин Е, снижающий риск возникновения рака на 35%. Изучается роль инфекционных факторов, таких как вирус герпеса, цитомегаловирус. Установлено, что пациенты, имеющие рак простаты, чаще болеют венерическими заболеваниями, их жены чаще болеют раком шейки матки.

Достоверно показано, что более 50% опухолей простаты содержат вирус папилломы человека. Обсуждается вопрос о повышенном риске у лиц, имеющих контакт с кадмием, работников атомных электростанций.
Важную роль в развитии РПЖ играет гормональный статус. Тестостерон и его более мощный метаболит дигидротестостерон, образуемый в ткани предстательной железы под влиянием фермента 5a-редуктазы, необходимы для нормального роста и развития предстательной железы.

Гормональная гипотеза развития РПЖ подтверждается успехами гормонотерапии, возможностью развития рака у животных в результате длительного воздействия андрогенами. Кроме того, рак простаты не развивается у мужчин, кастрированных до завершения полового развития и крайне редко - при недостаточности фермента 5a-редуктазы.

Патологическая анатомия.

До 70% случаев РПЖ развивается в периферической зоне, около 10 - 15% опухолей локализуются в центральной зоне, а в остальных случаях - в переходной зоне предстательной железы. Примерно у 15 - 30% мужчин старше 50 лет обнаруживают РПЖ, не имеющий клинических проявлений или латентный рак. Как правило, это небольшие, хорошо дифференцированные опухоли размерами менее 0,5 см3, причем увеличение объема сопровождается утратой характерных черт дифференцировки. Кроме того, установлено, что 10% опухолей с малым объемом 0,5% от 1 см3 инвазируют в капсулу.

В последнее время для гистологической классификации широко используется система Gleason (1966), различающая пять градаций и основанная на степени организации клеток опухоли в виде четко различимых железистых структур.

Градация 1: опухоль состоит из небольших однородных желез с минимальными изменениями ядер.
Градация 2: опухоль состоит из скоплений желез, все еще разделенных стромой, но расположенных ближе друг к другу.
Градация 3: опухоль состоит из желез различного размера и строения и, как правило, инфильтрирует строму и окружающие ткани.
Градация 4: опухоль состоит из явно атипичных клеток и инфильтрирует окружающие ткани.
Градация 5: опухоль представляет собой слои недифференцированных атипичных клеток.

Ввиду того, что РПЖ часто имеет неоднородную структуру, для подсчета баллов по Gleason суммируют две наибольшие по значению градации. Полученное число баллов служит важным прогностическим критерием. У больных с числом баллов менее 4 РПЖ метастазировал в 2, 1% случаев в год, между 5 и 7 - в 5,4% и более 7 - в 13,5% случаев. Вероятность местного распространения опухоли в течение 10 лет в зависимости от числа баллов по Gleason представлена в таблице.

Клиника.

Современные возможности диагностики РПЖ позволяют выявлять заболевание на ранних стадиях, однако более чем у 50 - 70% больных на момент диагностики обнаруживают III - IV стадии заболевания. РПЖ длительное время может протекать бессимптомно, появление клинических проявлений чаще свидетельствует о далеко зашедшем процессе. Одним из первых симптомов являются нарушения акта мочеиспускания: учащенное, иногда болезненное мочеиспускание, вялая струя, затрудненное начало мочеиспускания, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, в 20% случаев наблюдается острая задержка мочи, хотя возможно и недержание мочи.

Кроме этого, при более выраженном местном распространении опухоли может наблюдаться гематурия, боли в промежности и над лобком, симптомы сдавления мочеточников, инфекция мочевых путей, импотенция, гематоспермия. Местно-распространенный РПЖ может затрагивать дистальный отдел прямой кишки и вызывать такие симптомы, как запоры, тенезмы и кровотечение из прямой кишки. При наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы возможно появление отека мошонки, нижних конечностей. Характерными гематогенными метастазами для РПЖ являются метастазы в кости таза, пояснично-крестцового отдела позвоночника с возможным развитием параплегий.

Диагностика.

Пальцевое исследование предстательной железы через прямую кишку является простым, дешевым и достаточно эффективным методом диагностики рака простаты. Чувствительность данного метода достигает 80%, при специфичности до 50%. Признаками РПЖ являются участки каменистой плотности в ткани простаты, ее асимметрия, неподвижность из-за сращения с окружающими тканями, пальпируемые семенные пузырьки (симптом "бычьих рогов").

Дифференциальную диагностику следует проводить с камнями, аденомой предстательной железы, особенно с фиброзной формой, гранулематозным простатитом, туберкулезом. Чаще отмечается недооценка стадии, поскольку небольшие, расположенные в передних отделах железы опухоли, как правило, не пальпируются. При цитологическом исследовании биоптата узлового образования предстательной железы, выявленного при пальцевом ректальном исследовании, в 40 - 50% находят рак.

Исследования последних лет позволяют считать, что из лабораторных методов важнейшим является определение в сыворотке крови простатического специфического антигена (ПСА). ПСА - это гликопротеин, участвующий в разжижении спермы. При повышении его уровня выше 6 нг/мл у трети мужчин обнаруживают РПЖ. ПСА содержится в сыворотке в виде свободной и связанной с a1-химотрипсином форм. У больных с аденомой предстательной железы преобладают повышенные уровни свободного ПСА, а у больных раком - связанного.

Определение уровней ПСА - это наиболее эффективный метод выявления РПЖ при массовых обследованиях, диагностическая ценность метода возрастает при его использовании в сочетании с пальцевым ректальным исследованием. Кроме этого, для повышения клинической значимости данного метода определяют такие показатели, как индекс или плотность ПСА (корреляция между сывороточным уровнем ПСА и размером предстательной железы, при ПСА-индексе менее 0,15 опухоль, вероятно, клинически незначима), установление возрастных норм (так как уровни ПСА повышаются с возрастом).

Кроме того, отмечена взаимосвязь уровней ПСА и распространенности опухолевого процесса: чаще уровни ПСА 10 - 20 нг/мл свидетельствуют о прорастании капсулы, уровни выше 40 нг/мл - о наличии метастазов. Оказалось, что многократное определение уровней ПСА можно использовать для оценки эффективности лечения. Убедительные сведения о значении ПСА позволяют считать, что при повышении уровня ПСА и отсутствии патологии при пальцевом ректальном исследовании показано выполнение трансректальной ультразвуковой томографии простаты и, при необходимости, мультифокальной пункционной биопсии предстательной железы.

Важным диагностическим методом является трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы, позволяющее выявлять опухоли до 1 см в диаметре. С помощью УЗТ оценивают распространенность опухолевого процесса, прорастание в капсулу, взаимосвязь с мочевым пузырем и прямой кишкой. Особой ценностью метода является возможность осуществления контроля за продвижением иглы при выполнении пункционной биопсии. Магнитно-резонансная и компьютерная томографии также используются для исследования простаты, однако их эффективность не превышает результатов УЗТ, а простота и безопасность УЗИ заслуженно позволяют считать его ведущим методом.

До настоящего времени не существует единого мнения о целесообразности проведения скрининга РПЖ. Существование простых методов обследования (пальцевое ректальное исследование, определение ПСА), выявление опухоли на ранней стадии, когда возможно полное излечение больного, несомненно являются преимуществом скрининга. Однако существует и такое мнение, что раннее выявление скрыто протекающего РПЖ не является целесообразным.

Длительная продолжительность жизни больных бессимптомным РПЖ в сравнении с клиническим может быть обусловлена медленным ростом опухоли, и раннее выявление ее может приводить к гипердиагностике и гиперлечению. У пожилых мужчин положительный эффект скрининга может быть не столь значительным, как у более молодых больных, так как вероятность значительного прогрессирования заболевания у них ниже. Кроме этого, эффективность скрининга в отношении снижения смертности не доказана.

Лечение.

При лечении РПЖ в настоящее время используются практически все методы специфического воздействия, применяемые в онкологии, - хирургический, лучевой, гормональный, лекарственный. Выбор метода лечения зависит, в первую очередь, от распространенности опухолевого процесса.

При лечении локализованного РПЖ (Т1-2) применяются следующие методы: выжидательная тактика, лучевая терапия, оперативное лечение. Выжидательная тактика чаще используется при стадии Т1 (опухоль не определяемая клинически, обнаруженная случайно при гистологическом исследовании), у больных пожилого возраста с высокодифференцированными формами опухолей. При стадии Т1а (опухоль занимает менее 5% резицированного материала) картина прогрессирующей болезни развивается в течение 10 лет у 6% больных.

Необходимым является регулярное определение уровней ПСА. Однако при локализованных формах рака простаты более распространенным является активный лечебный подход, включающий применение лучевой терапии или операцию. При лучевом лечении больных РПЖ наиболее часто используется статическое многопольное и/или ротационное дистанционное облучение, реже - внутритканевое - с применением радиоактивных изотопов (золото-198, йод-125).

При внутритканевом лучевом воздействии на первом этапе целесообразно выполнение тазовой лимфаденэктомии. Показано улучшение результатов при сочетании лучевой терапии с локальной СВЧ-гипертермией. При проведении лучевого лечения крайне важна максимально точная топометрия, а также подведение адекватной дозы - не менее 65 - 70 Гр. Такие возможные осложнения лучевой терапии, как проктиты и циститы встречаются в 5 - 20%, недержание мочи, импотенция -до 30%.

В последнее время распространение получает так называемая conformal лучевая терапия, которая с помощью новых технологий обеспечивает более точную фокусировку луча. В целом результаты лучевой терапии сопоставимы с результатами оперативного лечения и подробно обсуждаются в специальной статье этого номера. По мнению большинства урологов, лучшим методом лечения ограниченного РПЖ является радикальная простатэктомия. Данная операция целесообразна в тех случаях, когда предполагаемая продолжительность жизни больного составляет не менее 10 лет.

Эта операция, выполняемая, как правило, позадилобковым доступом, подразумевает удаление предстательной железы вместе с капсулой, семенными пузырьками, простатической частью уретры, шейкой мочевого пузыря, регионарными лимфатическими узлами. Преимуществами радикальной простатэктомии являются полное удаление опухоли, точное определение стадии заболевания, излечение сопутствующей аденомы предстательной железы, надежное подавление уровней ПСА ниже предела чувствительности качественного анализа. К недостаткам следует отнести послеоперационную летальность (до 0, 5%) и такие осложнения, как импотенция (50 - 70%), стриктура уретрального анастомоза (5 - 17%), недержание мочи (3 - 36%).

Также изучаются такие методы локального воздействия, как криотерапия, лазеротерапия, лечение сфокусированным ультразвуком высокой интенсивности. Предварительные результаты позволяют считать предложенные методики достаточно эффективными. При лечении место-распространенного РПЖ (стадия Т3), при котором опухоль прорастает за пределы капсулы железы, предпочтение отдается лучевым методам воздействия в сочетании с гормонотерапией.

Имеются сообщения о проведении предоперационной гормонотерапии (обычно максимальной андрогенной блокады), которая приводит к "гормональному уменьшению стадии" и делает возможным выполнение радикальной операции (данный метод находится в стадии изучения). Большинство больных РПЖ на момент диагностики имеют отдаленные метастазы, по некоторым данным, эта цифра достигает 50 - 70%. В отличие от ограниченного и местно-распространенного процесса, 70% больных с диссеминированным РПЖ погибают в течение 5 лет.

С 1941 г., когда Huggins и Hodges впервые описали эффект хирургической кастрации (двусторонней орхидэктомии) и эстрогенной терапии у больных с метастазами рака простаты, блокада андрогенов является основным принципом лечения пациентов с метастатическим опухолевым процесом. Применение эстрогенов сопровождается рядом серьезных осложнений, таких как повышение свертываемости крови с венозными тромбозами, сердечно-сосудистые расстройства. Широкое распространение получили антиандрогены, предпочтительнее прямого действия, т. е. блокирующие рецепторы к андрогенам непосредственно в ткани предстательной железы.

Золотым стандартом в лечении метастатического РПЖ в настоящее время считается полная или максимальная андрогенная блокада, заключающаяся в хирургической или медикаментозной кастрации, которая достигается с помощью препаратов-аналогов рилизинг-гормона лютеонизирующего гормона гипофиза (золадекс) в сочетании с антиандрогенами прямого действия (касодекс, флютамид). Проблема андрогенной блокады обсуждается нами в специальной статье этого номера.

Неудачи гормонотерапии РПЖ объясняются отчасти тем, что примерно у 20 - 30% больных опухоли исходно нечувствительны к гормональному лечению, а в остальных случаях гормонорезистентность развивается в среднем через 36 мес после начала лечения. В таких случаях прибегают к полихимиотерапии, эффективность которой составляет 20 - 40%, наиболее эффективными препаратами являются адриамицин и производные платины.

Также для лечения диссеминированного РПЖ используются такие препараты, как сурамин-ингибитор эпидермального и инсулиноподобного факторов роста; гормоноцитостатик - эстрамустина фосфат; лиарозол - препарат, тормозящий разрушение ретиноевой кислоты и , таким образом, пролонгирующий антипролиферативное действие ретиноидов. Для борьбы с костными болями с успехом применяется метастрон (водный раствор хлорида стронция-89), вводимый пациенту внутривенно 1 раз в 3 - 6 мес.

Таким образом, применение всего комплекса лечебных мероприятий позволяет рассчитывать на достижение благоприятных результатов при лечении больных РПЖ в различных стадиях заболевания, однако ряд нерешенных проблем доказывает необходимость дальнейшего изучения данной проблемы.