Применение нитратов при стенокардии

Нитраты занимают основное место в лечении больных стенокардией. В последние годы значительно расширился их арсенал за счет новых соединений и лекарственных форм, уточнены показания и расширился спектр их применения, разработаны объективные методы оценки их эффективности, найдены способы преодоления толерантности к нитратам.

Нитраты точнее называть нитровазодилататорами. Это препараты, конечным продуктом превращения которых в организме является оксид азота (NO), по современным представлениям, являющийся эндотелиальным релаксирующим фактором. Этот фактор стимулирует гуанилатциклазу, которая увеличивает продукцию циклического гуанозинмонофосфата внутри клетки, обладающего выраженным вазодилатирующим действием.

Классификация

Согласно современной классификации нитровазодилататоров к ним относят органические нитраты (которые обычно и называют нитратами) - нитроглицерин, изосорбид динитрат (ИДН) и изосорбид-5-мононитрат (ИМН), а также молсидомин и ряд других препаратов.

Механизмы действия нитратов

Антиангинальное (АА) действие нитратов объясняется в первую очередь их способностью расширять венозные сосуды и депонировать кровь в них. Вазодилатирующие эффекты нитратов объясняются расслаблением гладкой мускулатуры сосудистой стенки под влиянием оксида азота, высвобождающегося из этих соединений. Следствием этого являются уменьшение притока крови к сердцу, уменьшение конечного диастолического давления в левом желудочке и снижение потребности миокарда в кислороде.

Некоторую роль в АА эффекте (особенно при вазоспастической стенокардии) играет прямое дилатирующее действие нитратов на коронарные артерии. Нитраты расширяют как пораженные атеросклерозом коронарные сосуды, так и интактные, при этом отсутствует синдром коронарного обкрадывания. Нитраты расширяют коронарные коллатеральные сосуды и увеличивают коронарный кровоток.

Они могут увеличивать просвет коронарных артерий в месте атеросклеротического сужения. Предполагают, что нитраты расширяют просвет субэпикардиальных артерий в основном в месте эксцентрических стенозов, где частично сохранена гладкая мускулатура, но не оказывают существенного влияния на стенозы, обусловленные концентрически расположенными атеросклеротическими бляшками.

Наряду с вазодилатацией нитраты обладают антитромбоцитарной и антитромботической активностью, проявляющейся в снижении агрегации тромбоцитов, их адгезии и дисперсии образующихся скоплений тромбоцитов, а также улучшают реологические свойства крови. Результатом такого комплексного действия нитратов является увеличение порога возникновения ишемии миокарда.

У больных стабильной стенокардией это проявляется в первую очередь увеличением переносимости физической нагрузки. Поэтому указанное действие нитратов у больного стенокардией можно объективизировать в первую очередь с помощью проб с дозированной физической нагрузкой.

По выраженности АА эффекта нитраты в среднем не уступают или даже превосходят АА препараты других групп. Собственно АА эффект нитратов превосходит таковой у b-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов.

Для нитратов характерна значительная индивидуальная вариабельность эффекта. Это выражается в значительном колебании величин их эффективных доз, а также в значительном разбросе продолжительности действия препарата. Так, величина эффективной разовой дозы ИДН колеблется у разных больных от 5 до 100 мг. Продолжительность действия стандартной дозы таблеток ИДН 10 мг у разных больных составляет от 1 до 8 ч (в среднем 4 ч). Все это требует от практического врача объективизации эффекта препарата и индивидуального подхода при лечении любыми препаратами из группы нитратов.

Лекарственные формы

Существует большое количество различных препаратов и лекарственных форм нитратов. Условно их можно разделить на препараты короткой продолжительности действия (до 1 ч), умеренно пролонгированного действия (от 1 до 6 ч) и значительно пролонгированного действия (от 6 до 24 ч).
К лекарственным формам нитратов относятся:

 - оральные, которые проникают в кровоток через слизистую оболочку (таблетки, пластинки, аэрозоли);
 - пероральные (таблетки, капсулы, принимаемые внутрь);
 - трансдермальные (ТД) (мази, пластыри, диски);
 - инъекционные.

Основным средством для купирования приступа стенокардии остается нитроглицерин в таблетках для сублингвального использования. Эффект обычно наступает быстро, через 1-3 мин, продолжительность действия до 30 мин. Если одна таблетка нитроглицерина приступ не купировала, то можно повторить прием приблизительно с 5-минутными интервалами.

Не рекомендуется в течение 15 мин принимать нитроглицерин в общей дозе 1,2 мг. Если в течение 15 мин после повторных приемов нитроглицерина приступ не снимается или нарастает, то имеется большая вероятность развития некроза миокарда и требуется срочная госпитализация больного.

Для купирования приступов стенокардии применяют и аэрозольную форму нитроглицерина. Аэрозоль выпускается в баллончике, содержащем 0,2-0,4 мг препарата в одной дозе для ингаляции (всего во флаконе 200 доз).

Буккальные (щечные) формы нитроглицерина способны купировать приступ стенокардии и одновременно обеспечить пролонгирование эффекта нитроглицерина в течение 3-5 ч. С профилактической целью можно наклеивать пластинку за 1-1,5 мин до начала физической нагрузки, вызывающей приступ стенокардии.

Для создания промежутка в действии лекарства при применении накожных лекарственных форм нитратов, которые обеспечивают равномерное высвобождение нитроглицерина и проникновение его через кожу в системный кровоток, минуя печень, их рекомендуют наклеивать на кожу не более чем на 12-14 ч и удалять с кожи на ночь.

У больных ИБС улучшение систолической функции под влиянием ИДН обусловлено антиишемическим эффектом, бла годаря снижению потребности миокарда в кислороде, уменьшению преднагрузки и улучшению перфузии субэндокардиальных отделов миокарда. Нежелательным свойством ИДН является низкая и непостоянная биодоступность (при приеме внутрь - 20-25%). Для ТД применения ИДН выпускается в виде аэрозольного баллончика, при нажатии на клапан которого на кожу распыляется 30 мг препарата.

В первые 3 дня терапии накожный аэрозоль ИДН наносят по одной дозе 1-2 раза в сутки, в последующем - по две дозы препарата 2 раза в сутки. Препарат легко проникает через кожу и всасывается в системный кровоток, продолжительность действия достигает 18-24 ч; причем в первые 9 ч после нанесения аэрозоля в системный кровоток поступает около 50% препарата. Однако такая ТД форма препарата из-за высокого развития толерантности применяется лишь у больных ИБС с нестабильной стенокардией на протяжении первых нескольких дней заболевания.

Буккальная форма ИДН в дозах 20 и 40 мг представляет собой тонкие сополимерные биорастроримые пластинки. После аппликации пластинок на слизистую десны в дозе 20 мг профилактический эффект по предупреждению приступов стенокардии продолжается до 5 ч, а пластинок в дозе 40 мг - в течение 8-10 ч. Больным с типичными приступами стенокардии назначается буккальная форма ИДН, если они хорошо переносят обычные таблетки ИДН.

К обычным таблетированным формам препарата ИДН для приема внутрь относится изосорбид динитрат по 10 мг. В настоящее время чаще применяют ИДН пролонгированного действия - изосорбид динитрат-ретард по 20, 40, 60, 80 и 120 мг.

Вместо ИДН в последние годы более широко используют различные лекарственные формы изосорбид-5-мононитрата (ИМН), так как его АА эффект более продолжителен, чем эффект ИДН, однако этот эффект примерно вдвое слабее. Поэтому для получения достаточного АА эффекта требуется более высокие дозы ИМН, но применять препарат можно реже. В отличие от ИДН ИМН в обычных таблетках по 10, 20 и 50 мг можно назначать 1 или 2 раза в сутки с интервалом между первой и второй дозами не более 7-8 ч.

Ретардные таблетки ИМН рекомендуется принимать 1 раз в день в дозах от 40 до 240 мг. Минимальная эффективная доза ретардных таблеток ИМН составляет 50 мг. Таким образом, чтобы избежать развития феномена толерантности к нитратам при длительной терапии, следует использовать довольно высокие дозы ИМН в ретардных формах.

Молсидомин отличается по химической структуре от нитратов, однако очень близок к ним по механизму действия (вазодилатирующий эффект связан в конечном итоге с образованием оксида азота II, который и в норме образуется в стенке сосудов и называется эндотелиальным релаксирующим фактором). Препарат уменьшает напряжение стенки сосудов, улучшает коллатеральное кровообращение в миокарде и обладает антиагрегационными свойствами.

Сопоставимыми дозами ИДН и молcидомина являются 10 и 2 мг. Эффект молсидомина проявляется через 15-20 мин, продолжительность действия составляет от 1 до 6 ч (в среднем 4 ч). Молсидомин-ретард 8 мг принимают 1-2 раза в сутки, так как действие препарата длится более 12 ч.

Методы оценки эффективности

К объективным методам оценки эффективности лечения нитратами больных стенокардией относятся: фармакодинамические исследования с тредмилом, парные велоэргометрии, повторные холтеровские мониторирования ЭКГ, радиоизотопные методы исследования перфузии миокарда, стресс-эхокардиография.

Препарат можно считать эффективным только в том случае, если количество приступов стенокардии уменьшилось весьма существенно (не менее чем в 2 раза). Следует помнить, однако, что сравнение количества приступов стенокардии до лечения и на фоне лечения информативно лишь в том случае, если больной поддерживает более или менее одинаковый уровень физической активности.

В противном случае возможны как недооценка, так и переоценка действия препарата. Можно рекомендовать больному выполнять какие-либо стандартные физические нагрузки (например, подъем по лестнице на определенный этаж или ходьба по коридору в обычном темпе) и по динамике переносимости физической нагрузки оценить действие лекарства. Во время длительного испытания бывает трудно определить, остается ли уровень активности больного постоянным.

Больной, получая лекарство, может выполнять большую физическую нагрузку из-за повысившейся устойчивости к ней, но не фиксировать это. Кроме того, начало возникновения боли при различных видах физической активности и ее интенсивность не адекватны затраченному усилию: при одном виде физической нагрузки боль может возникать раньше и быть интенсивнее, чем при другом.

Использование лекарства и плацебо показало, что частоту приступов стенокардии может уменьшать подсознательное ограничение физической активности. Более того, при длительных исследованиях больной не всегда непрерывно и точно соблюдает предписания, осуществляет регулярную отчетность о своей деятельности, фиксирует частоту возникновения боли, количество таблеток нитроглицерина, которые требовались для облегчения боли и т.д.

Ситуация усложняется продолжающимся развитием атеросклероза, зависит от степени внимания врача к больному, сезонных вариаций деятельности пациента, влияния климатических факторов и приходящих эмоциональных воздействий. По какой-либо из этих разнообразных причин бывает трудно объективно определить влияние долгодействующих нитратов на повседневную жизнь больных. Часто эффект препарата оценивают путем сравнения результатов двух проб с нагрузкой - контрольной и после приема препарата.

Сравнение этих проб возможно только в том случае, если критерии их прекращения являются идентичными (та же степень депрессии сегмента ST и та же интенсивность болевого синдрома). Лечение препаратом у конкретного больного может считаться эффективным, если после его приема продолжительность нагрузочной пробы увеличилась не менее чем на 2 мин (120 с) по сравнению с исходной. При этом продолжительность контрольной нагрузки должна составлять от 3 до 7 мин. Некоторые авторы оценивают также менее значимый показатель - продолжительность повторной пробы до появления болей слабой интенсивности.

Для большинства больных стенокардией медикаментозное лечение считается эффективным, если прекращается стенокардия, либо она существенно не влияет на их жизненный статус и они способны выполнить полностью нагрузку, эквивалентную 2-й стадии тредмил-теста по протоколу Брюса без появления стенокардии и депрессии сегмента ST. Если при адекватном медикаментозном лечении у больных ухудшается клиническое состояние (учащаются приступы стенокардии), либо ухудшаются функциональные показатели по данным неинвазивных тестов, то они являются кандидатами для коронарографии с целью оценки возможности хирургического лечения ИБС.

Под толерантностью к препаратам понимают гипореактивность, связанную с предшествующим приемом лекарства, т.е. привыкание организма больного к приему лекарства; а под тахифилаксией - толерантность, развившуюся быстро после приема больным нескольких доз лекарства.

Прерывистый способ назначения нитратов в определенной степени предотвращает развитие толерантности (привыкания) к этим препаратам. Он заключается в том, что в течение суток создаются периоды, свободные от действия нитрата. Так, например, таблетированные формы нитратов назначают не 3-4, а 1-2 раза в день. В тех случаях, когда суточная доза ИДН составляет 120 мг и более, лучше использовать ретардные капсулы ИДН, содержащие 120 мг активного вещества.

В клинической практике получил распространение так называемый спорадический способ назначения нитратов, когда их рекомендуют применять лишь перед ситуациями, которые могут вызывать появление приступа стенокардии. Основным недостатком прерывистого способа назначения нитратов является возможность появления синдрома отмены. Так, оказалось, что возможно развитие приступов стенокардии в ночные часы вскоре после снятия с кожи наклеек ТД нитроглицерина.

Описано снижение переносимости физической нагрузки и уменьшение порога возникновения ишемии миокарда в утренние часы после снятия в вечернее время ТД нитроглицерина (так называемый феномен нулевого часа). Возможно и возникновение приступов стенокардии, усугубление ишемии миокарда (в том числе и бессимптомной) в промежутках между приемом очередных доз препарата. Возникновение синдрома отмены нитратов в значительной степени зависит от того, как и в какой лекарственной форме назначается препарат.

Синдром отмены возникает при быстром выведении лекарства из организма, поэтому те способы назначения нитратов, при использовании которых может возникать быстрый спад их концентрации в крови, создают предпосылки для его появления. Такое возможно, например, при использовании лекарственных форм нитроглицерина для приема внутрь, таблеток ИДН обычной продолжительности действия.

Таблетки ИДН пролонгированного действия, напротив, редко вызывают синдром отмены, поскольку концентрация препарата в крови после их назначения спадает плавно. Доказано также, что у больных с относительно нетяжелым течением ИБС синдром отмены, как правило, не имеет клинической значимости. Напротив, у больных с более тяжелым и, особенно, у больных с нестабильным течением стенокардии последствия синдрома отмены могут быть весьма серьезными.

Следует учитывать, что с синдромом отмены нитратов могут сталкиваться врачи блоков интенсивной терапии в тех случаях, когда прекращается внутривенное введение этих препаратов. В этих случаях последствия отмены нитратов могут быть особенно тяжелыми. Поэтому отмену препарата у таких больных следует проводить только постепенно.

Учитывая, с одной стороны, высокую эффективность нитратов как АА препаратов, а с другой стороны, их потенциальные побочные и нежелательный эффекты - в первую очередь развитие привыкания и появление синдрома отмены - следует стараться назначать нитраты тогда, когда это необходимо больному. Это не всегда совпадает с активностью работающих больных, поэтому они стараются подсознательно неправильно принимать таблетки регулярно.

Назначение нитратов в зависимости от функционального класса стенокардии

У большинства больных стабильной стенокардией напряжения приступы стенокардии возникают чаще всего предсказуемо, в определенное время суток, при определенных физических или иных нагрузках. Поэтому больным стабильной стенокардией I-II функционально класса (ФК) целесообразно назначать нитраты прерывисто, перед ситуациями, способными вызвать появление приступа стенокардии.

Таким больным показаны лишь лекарственные формы короткого и умеренно пролонгированного действия - в первую очередь обычные таблетки ИДН, продолжительность действия которого колеблется от 2 до 5 ч, в среднем 3,5 ч. Ошибочным является назначение таким больным лекарственных форм нитратов значительной продолжительности действия. Следует также учитывать, что АА и антиишемический эффект таблетированных форм нитратов наиболее выражен в первые часы после приема препаратов внутрь и заметно ослабевает к концу междозового интервала.

Поэтому больной ИБС со стабильной стенокардией напряжения должен планировать свою физическую активность на первую половину междозового интервала, когда клинический эффект нитратов наибольший. Больным с более тяжелым течением стенокардии (III-IV ФК) нитраты следует назначать более регулярно; у таких больных надо стремиться поддерживать эффект в течение дня. Для этого назначают либо нитраты обычной продолжительности действия (ИДН) 3-4 раза в день, либо, что намного удобнее, нитраты значительной продолжительности действия изосорбид-динитрат-ретард 1-2 раза в день.

При стенокардии IV ФК (когда приступы стенокардии могут возникать и в ночное время) нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить эффект в течение всех суток. Для этого наиболее удобны лекарственные формы значительной продолжительности действия (ИДН 40, 60 мг), которые назначают 2-3 раза в сутки. Следует отметить, что у больных с тяжелым течением стенокардии, как правило, существует необходимость в комбинированной терапии АА препаратами, поэтому в тех случаях, когда одновременно с нитратами назначаются АА препараты других групп, в приеме нитратов можно делать перерывы, способные уменьшить риск развития привыкания к ним.

Комбинация нитратов и других лекарственных средств

Учитывая, что эффективность комбинации АА препаратов примерно одинакова, при индивидуальном подборе такого лечения необходимо принимать во внимание переносимость и приемлемость для больного того или иного сочетания препаратов. Например, установлен синергизм АА эффектов нитратов и антагонистов кальция - верапамила и дилтиазема.

У больных ИБС со стенокардией напряжения III-IV ФК, особенно у перенесших инфаркт миокарда, нитраты целесообразно комбинировать с b-адреноблокаторами, которые обладают кардиопротективным действием и также усиливают АА эффект нитратов, поскольку снижают степень увеличения ЧСС во время физической нагрузки.

В последнее время показано, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) могут усиливать действие нитратов. Каптоприл, периндоприл, рамиприл, эналаприл способны потенцировать действие нитратов примерно в одинаковой степени. Взаимодействие между нитратами и иАПФ проявляется прежде всего в усилении гемодинамического эффекта нитратов, в первую очередь - их вазодилатирующего действия.

Это действие врач может оценить по степени снижения систолического АД. Вследствие потенцирующего эффекта, результирующее действие при совместном назначении нитратов и иАПФ может оказаться больше суммы действия каждого из этих препаратов в отдельности.

Побочные эффекты

Помимо появления толерантности, к побочным эффектам при приеме нитратов относятся: головная боль, головокружение, гиперемия лица, тахикардия (происходит при уменьшении дозы или одновременном назначении b-адреноблокаторов или верапамила). У некоторых больных развиваются гипотензия, предобморочное состояние или обморок. Редко сублингвальный прием нитроглицерина может вызвать брадикардию и гипотензию. Одновременное применение гипотензивных средств, других вазодилататоров, антагонистов кальция, трициклических антидепрессантов, прокаинамида может усилить гипотензивное действие нитроглицерина.

Противопоказания

Нитроглицерин и нитраты имеют относительное противопоказание при гипертрофической обструктивной кардиомиопатии из-за того, что у таких больных препараты могут увеличить обструкцию выносящего тракта левого желудочка и усилить митральную регургитацию, что может вызвать предобморочное состояние или обморок. У больных с тяжелым аортальным клапанным стенозом нитроглицерин должен быть исключен из-за риска возникновения обморока.

Влияние нитратов на прогноз больных ИБС

Влияние нитратов на прогноз больных ИБС (с целью предупреждения приступов стенокардии и безболевых эпизодов ишемии миокарда) не проводилось. Возможно это связано с трудностями длительного непрерывного их приема из-за развития толерантности и синдрома отмены. В недавно опубликованной работе Y.Nakamura и соавт., приводятся данные по прогнозу выживаемости больных в двух проспективных многоцентровых исследованиях Multicenter Study of Myocardial Ischemia и Multicenter Diltiazem Post Infarction Trial, включавших 1042 и 1779 больных с хронической ИБС после перенесенного инфаркта миокарда, получавших и неполучавших в дальнейшем нитраты.

Используя регрессионную модель пропорционального риска Кокса, было показано, что риск сердечной смерти, независимо от других факторов риска, при применении нитратов в хронической стадии заболевания (в среднем в течение 26 мес), был достоверно выше.

У больных стенокардией после перенесенного инфаркта миокарда нитраты чаще всего применяют в сочетании с иАПФ, предупреждающими развитие толерантности.

Заключение

Нитраты являются эндотелий-независимыми вазодилататорами, которые оказывают благоприятное влияние как на снижение потребности миокарда в кислороде, так и на улучшение перфузии миокарда. Снижение потребности миокарда в кислороде и его потребления происходит в связи со снижением объема левого желудочка и артериального давления, преимущественно вследствие снижения преднагрузки.

Нитраты расширяют широкие эпикардиальные коронарные артерии и коллатеральные сосуды, пораженные и непораженные атеросклерозом, усраняют вазоспазм при вазоспастической стенокардии. У больных стабильной стенокардией нитраты улучшают толерантность к физической нагрузке, уменьшают время работы до появления стенокардии, снижают величину депрессии сегмента ST при различных нагрузочных тестах.

Оценка эффективности лечения стенокардии нитратами должна основываться как на обычных клинических методах и исследовании параметров гемодинамики, так и на использовании современных интрументальных методов, включающих: парную велоэргометрию, повторное суточное мониторирование ЭКГ на фоне индивидуальной стандартно избранной физической активности, а также на проведении в кардиологических стационара стресс-эхокардиографии и радиоизотопных методов оценки микроциркуляции миокарда.

Знание основных мезанизмов действия нитратов, фармакокинетических параметров, риска развития побочных эффектов, возможности развития толерантности и синдрома отмены, позволяют правильно выбрать наиболее эффективную форму препарата у больных ИБС с различной тяжестью стенокардии.