Лечение дистальной диабетической полинейропатии

Диабетическая полинейропатия является хроническим осложнением диабета, ее ранние проявления могут иметь место уже в дебюте сахарного диабета 2 типа. Изменения в соматической и вегетативной нервной системе ответственны за нарушения функции органов и систем с разнообразными клиническими проявлениями, определяющими высокий уровень заболеваемости и летальности пациентов. Исследования последних лет показали важность поддержания близкого к нормальному уровня гликемии в плане профилактики сосудистых осложнений диабета, в том числе диабетической полинейропатии.

Вместе с этим стало очевидным, что предотвращение развития диабетической полинейропатии возможно лишь при длительном, постоянном хорошем гликемическом контроле, что, с одной стороны, достаточно трудно достижимо у большинства пациентов, а с другой стороны, чревато опасностью увеличения частоты гипогликемических ком. В связи с этим предпринимаются попытки использования терапевтического патогенетического воздействия на развитие и течение диабетической полинейропатии.

Потенциально возможные лекарственные формы, полученные в результате многочисленных экспериментальных исследований, перечислены ниже: ингибиторы альдозоредуктазы, точкой приложения которых является снижение активности полиолового пути обмена глюкозы; g–линолевая кислота, как средство, устраняющее нарушения метаболизма эссенциальных жирных кислот; антиоксиданты – тиоктовая кислота или токоферол, обладающие способностью снижения отрицательного влияния оксидативного стресса; вазодилататоры, такие как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или аналоги простациклина, повышающие интраневральный кровоток и таким образом устраняющие явления гипоксии нерва; фактор роста нерва, восстанавливающий аксональный транспорт; аминогуанидин, подавляющий образование конечных продуктов гликирования в нервах и сосудистой стенке.

Однако клиническое применение большинства из вышеперечисленных соединений ограничено из–за серьезных побочных эффектов или недостаточности данных, подтверждающих их клиническую эффективность. Кроме того, вышеперечисленные препараты существенно не влияют на клиническую симптоматику, в частности, не облегчают нейропатические боли.

В последние годы отмечается рост интереса к aлипоевой кислоте (Тиогамма) соединению, играющему ключевую роль в системе антиоксидантной защиты. Было показано, что липоевая кислота наряду с патогенетическим действием обладает достаточно выраженным симптоматическим эффектом, что также очень важно, поскольку отпадает необходимость одновременного назначения препаратов, действие которых направлено на устранение неврологической симптоматики.

Например, в качестве симптоматической терапии неврологических болей часто пользуются местными анальгетиками (гель на основе лидокаи на, мазь на основе капсаицина). Другая группа симптоматических средств представлена так называемыми адъювантными анальгетиками, к которым относятся антидепрессанты (амитриптилин), антиконвульсанты (феназепам, габапентин), антиаритмики (мексилетин). Применение вышеперечисленных препаратов сопряжено с рядом нежелательных побочных явлений.

Например, длительное местное применение мази на основе капсаицина может привести к нарушению ноцицептивной чувствительности у больного. Антиконвульсанты имеют дозозависимое действие. Так, эффективная доза габапентина при лечении нейропатических болей, обусловленных диабетической нейропатией, составила 24003600 мг в сутки. Представляет интерес обзор рандомизированных клинических исследований, посвященных оценке эффективности применения aлипоевой кислоты при диабетической полинейропатии.

В исследовании ALADIN (AlphaLipoic Acid in Diabetes Neuropathy) оценивалась эффективность и безопасность 3недельных внутривенных инфузий aлипоевой кислоты у 328 пациентов с сахарным диабетом 2 типа. При этом больные были рандомизированы на 4 группы согласно вводимой дозе препарата (1200 мг/cут, 600 мг/сут, 100 мг/сут) или плацебо. Динамика неврологических симптомов: боль, жжение, парестезии, онемение оценивались согласно общей шкале симптомов (TSS) исходно, на 2, 5, 8, 12, 15 и 19й день проведения лечения.

В исследовании применяли Гамбургский опросник боли (HPAL), а также шкалу неврологических симптомов и расстройств (NDS) до начала исследования и на 19й день. Согласно протоколу 260 пациентов полностью завершили курс лечения и обследования (n=65, 1200 мг/сут; n=63, 600 мг/сут; n=66, 100 мг/сут; n=66, плацебо).

Существенных различий между группами в уровне гликированного гемоглобина НвА1с отмечено не было. В то же время было отмечено снижение баллов по общей шкале симптомов (TSS) соответственно по группам: в группе на 1200 мг 4,5?3,7 (58,6%), в группе на 600 мг на 5,0?4,1 (63,5%), в группе на 100 мг 3,3?2,8 (43,2%) и в группе плацебо 2,6?3,2 (38,4%) (aлипоевая кислота 1200 мг против плацебо р=0,003, aлипоевая кислота 600 мг против плацебо р<0,001). Ответная реакция на лечение, оцениваемая как улучшение TSS не менее чем на 30%, была отмечена в 70,8% случаев в группе 1200 мг, 82,5% в группе 600 мг, 65,2% в группе 100 мг, 57,6% в группе плацебо. aлипоевая кислота 600 мг против плацебо р=0,002.

Динамика баллов согласно шкале неврологических расстройств имела следующий характер: в группе 1200 мг 1,8?0,3; в группе 600 мг 1,5?0,3; в группе 100 мг 0,9?0,3; в группе плацебо 1,0?0,2. Частота развития побочных эффектов составила: в группе 1200 мг 32,6%, в группе 600 мг 18,2%, в группе 100 мг 13,6%, в группе плацебо 20,7%. Данное исследование показало, что кратковременная, в течение 3х недель внутривенная инфузионная терапия 600 мг aлипоевой кислоты позволила в более значимой степени, чем в группе плацебо и 100 мг aлипоевой кислоты снизить интенсивность неврологической симптоматики. В то же время было показано, что применение дозы препарата 1200 мг сопровождается более высокой частотой развития побочных эффектов.

В то же время возник ряд вопросов, связанных с долгосрочностью действия препарата. Не были также проведены электрофизиологические исследования, которые позволили бы оценить объективное состояние периферической нервной системы. Исследователи объясняют данный факт, с одной стороны, краткосрочностью проводимого лечения, с другой отсутствием корреляции между интенсивностью болевых ощущений и данных о скорости распространения возбуждения по нерву.

Эффективность и безопасность aлипоевой кислоты оценивалась в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролированном многоцентровом исследовании DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie). В исследовании принимали участие пациенты с сахарным диабетом 2 типа с проявлениями кардиоваскулярной формы автономной нейропатии. Пациенты были рандомизированы на две группы: 39 человек, получающих лечение 800 мг/сут aлипоевой кислоты (по 200 мг 4 раза в день) и 34 пациента группа плацебо. Период наблюдения и лечения составил 4 месяца.

Среди оцениваемых параметров следует отметить: коэффициент вариации, интервал QTc, спектральный анализ (0,050,15 Hz) и высокочастотных (0,150,5 Hz). Семнадцать больных выбыли из исследования (n=10 на препарате, n=7 на плацебо), вместе с этим три пациента выбыли изза развития побочных явлений (1 на препарате, 2 на плацебо). Средний уровень гликированного гемоглобина НвА1с, артериального давления и частоты сердечных сокращений существенно не отличался ни между группами, ни в течение периода наблюдения. Были получены положительные результаты по коэффициенту вариации и другим параметрам, отражающим автономную функцию сердца, однако не было отмечено динамики по интервалу QT.

Целью другого рандомизированного двойного слепого плацебоконтролированного исследования явилась оценка эффективности и безопасности длительного (в течение 6 месяцев) лечения больных с сахарным диабетом 2 типа с диабетической нейропатией. В данном исследовании пациентов рандомизировали на следующие группы: группа 1 (n=67) получала лечение внутривенными инфузиями 600 мг в день aлипоевой кислоты в течение 3 недель, затем 600 мг препарата 3 раза в день внутрь в течение 6 месяцев; группа 2 (n=174) 600 мг aлипоевой кислоты внутривенно в течение 3 недель, затем плацебо в течение 6 месяцев; группа 3 (n=168) внутривенно плацебо в течение 3 недель, затем плацебо внутрь в течение 6 месяцев.

Исходно существенных отличий в демографических параметрах, а также уровне НвА1с, между группами выявлено не было. Результаты данного исследования показали существенные различия по параметрам, характеризующим функцию нерва, в то же время не было отмечено значительных различий по данным TSS между всеми тремя группами. Не было отмечено также различий между группами в частоте развития побочных эффектов. То есть на основании данного исследования можно было сделать следующие выводы: длительное применение препарата aлипоевой кислоты сопровождалось снижением проявлений неврологических нарушений без существенного влияния на симптомы, связанные с нейропатией. В ходе исследования был показан достаточно высокий уровень безопасности препарата.

Таким образом, следует отметить, что предположения о том, что начальные изменения в периферических нервах при сахарном диабете связаны с повышенной продукцией свободных радикалов и повышением негативного влияния оксидативного стресса, находят все большие подтверждения. В настоящее время проводятся исследования, подтверждающие клиническую эффективность aлипоевой кислоты (Тиогамма) в предотвращении развития диабетической полинейропатии.

Лечение диабетической нейропатии препаратами витаминов группы В имеет длительную историю, насчитывающую несколько десяти летий. Однако только с появлением жирорастворимой формы витамина В1 бенфотиамина можно говорить об определенном обнадеживающем прогрессе в этой области. Низкая эффективность водорастворимых витаминов группы В была обусловлена крайне низкой биодоступностью этих препаратов, плохой абсорбционной способностью. Было показано, что при пероральном применении максимально абсорбируемая доза тиамина составляет лишь 5 мг.

Отсюда и малая биологическая эффективность водорастворимых витаминов группы В. Бенфотиамин благодаря своим жирорастворимым свойствам беспрепятственно проникает через гематоэнцефалический барьер, а также через липофильную оболочку нервных клеток. Внутри клеток бенфотиамин быстрее превращается в тиамин пирофосфат, который способствует энергетически оптимальной утилизации глюкозы. Таким образом, можно говорить о том, что бенфотиамин отчасти нивелирует отрицательный феномен глюкозотоксичности, имеющий место при гипергликемическом состоянии. Интересными являются исследования, показавшие влияние бенфотиамина на уровень образования конечных продуктов гликирования (AGE). Показано, что бенфотиамин в большей мере, по сравнению с аминогуанидином, подавляет образование AGE.

Ряд рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследований были посвящены оценке эффективности препарата Мильгамма комбинации бенфотиамина с витаминами В6 и В12. Было показано, что прием препарата Мильгамма по схеме 1 таблетка (100 мг) 3 раза в день в течение 3 недель приводила к значительному по сравнению с группой плацебо снижению интенсивности болевых ощущений и улучшению показателей порога вибрационной чувствительности. В другом исследовании оценивалось влияние препарата на функцию нерва согласно электрофизиологическим параметрам. В группе пациентов, прошедших лечение препаратом Мильгамма в течение 12 недель, отмечалось достоверное увеличение скорости распространения возбуждения по малоберцовому нерву.

Несмотря на достаточно большой выбор средств, использующихся при терапии диабетической полинейропатии, лечение большинства форм нарушений, связанных с осложнениями диабетической полинейропатии, остается проблематичным. При нейропатической форме синдрома диабетической стопы только обучение больного и комплекс профилактических мер способны предотвратить образование язвенного дефекта стопы. При вегетативных расстройствах используются препараты симптоматического ряда, действие которых направлено на возмещение утраченной функции органа.