Гормональные аспекты в клинике невынашивания

В 1984 г. автор этой статьи была членом группы ВОЗ по теме “Использование медикаментов при беременности”. На стол экспертов легли рекламные материалы по использованию диэтилстильбэстрола. В течение 30 лет этот препарат применялся во всем мире для сохранения беременности. И только когда были зарегистрированы случаи развития рака влагалища у молодых женщин, было обнаружено, что внутриутробное воздействие этого препарата вызывает существенные нарушения в развитии эмбриона и оставляет последствия на всю жизнь.

Поэтому, на наш взгляд, применение гормонов при беременности возможно только с лечебной целью, и должно быть четко обоснованным. Гормональные средства можно и нужно использовать на этапе подготовки к беременности. В этиологии самопроизвольного прерывания беременности в I триместре большую роль играют гормональные нарушения в организме матери. Наиболее значимыми из них являются неполноценная лютеиновая фаза и гиперандрогения различного генеза.

Следует отметить, что при выраженных эндокринных нарушениях, как правило, наблюдается бесплодие. Для невынашивания беременности характерны стертые формы гормональных нарушений, выявляющиеся при нагрузочных пробах и в связи с повышенными гормональными нагрузками. Анализ особенностей менструальной функции у женщин с невынашиванием беременности показал, что у большинства из них по тестам функциональной диагностики имеются неполноценная II фаза менструального цикла и чередование овуляторных циклов с ановуляторными.

По данным многих исследователей, недостаточность желтого тела не играет большой роли в прерывании беременности, так как есть другие источники прогестерона: надпочечники, трофобласт, а в дальнейшем - плацента. Механизм прерывания беременности при неполноценной лютеиновой фазе менструального цикла связан как с недостаточным уровнем прогестерона, так и с изменениями, которые происходят в эндометрии при нарушении процессов секреторной трансформации, обусловленной недостаточностью продукции прогестерона.

В эндометрии наблюдается недоразвитие желез, стромы, сосудов, недостаточное накопление гликогена и других веществ, необходимых для развития плодного яйца. Эти изменения создают неблагоприятные условия для развития трофобласта и питания зародыша, что обусловливает прерывание беременности в I триместре либо развитие плацентарной недостаточности при прогрессировании беременности. Существует и другая точка зрения: неадекватное развитие плодного яйца не стимулирует нормальный уровень продукции прогестерона.

Недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) может быть обусловлена различными причинами: гиперсекрецией лютеинизирующего (ЛГ) и гипосекрецией фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ) в I фазу цикла; гипоэстрогения на этапе селекции доминантного фолликула приводит к снижению овуляторного пика ЛГ и снижению уровня эстрадиола, замедлению темпов развития преовуляторного фолликула, преждевременной индукции мейоза, внутрифолликулярному перезреванию и дегенерации ооцитов.

Снижение продукции эстрадиола ведет к недостаточной продукции прогестерона и отсутствию должной секреторной трансформации эндометрия. В связи с этими данными использование гормональных средств для сохранения беременности в постовуляторный период не имеет смысла. Тесты функциональной диагностики не всегда отражают гормональный баланс в организме, поэтому нельзя ставить диагноз НЛФ только на основании этих тестов без гормональных исследований в I и во II фазу менструального цикла.

Проведенные нами исследования у больных с привычным невынашиванием и явлениями НЛФ показали, что у ряда женщин в динамике менструального цикла уровень стероидных гормонов в крови находится в пределах нормы. Изучение состояния эндометрия у женщин с невынашиванием в анамнезе показало существенные изменения рецепторного звена эндометрия. Наибольшие изменения обнаружены у женщин с генитальным инфантилизмом, с пороками развития матки, при хроническом эндометрите.

Таким образом, у ряда больных с невынашиванием беременности при достаточной продукции половых гормонов может сохраняться морфологическая неполноценность одного из важных звеньев репродуктивной системы матки. Для биологического действия гормонов на ткани важен не только уровень стероидов в организме, но и сохранение всех возможных путей реализации гормонального эффекта. Проведенные исследования показали необходимость дифференцированного подхода к терапии невынашивания беременности у женщин с гормональными нарушениями.

Обследование женщин с невынашиванием беременности

Для выбора оптимальной терапии на этапе подготовки к беременности и в процессе беременности необходимо обследование женщины, страдающей невынашиванием, вне беременности для оценки состояния репродуктивной системы и выявления возможных причин невынашивания беременности. В комплекс обследования женщин с невынашиванием беременности вне беременности входят тщательный сбор анамнеза (общие и гинекологические заболевания, репродуктивная функция число выкидышей, сроки прерывания, клиника и возможные осложнения, методы лечения) и нижеследующие методы обследования.

Гистеросальпингография производится на 1820 день цикла. Это исследование позволяет поставить или исключить диагноз пороков развития матки, внутриматочных синехий, истмикоцервикальной недостаточности. УЗИ оценивает состояние яичников (поликистозные яичники, кисты и другие образования), состояние эндометрия (хронический эндометрит, гиперплазии эндометрия, толщина эндометрия перед овуляцией и др.) и миометрия (миомы матки, аденомиоз).

Гормональные исследования проводят на 78 день цикла: определяется уровень ЛГ, ФСГ, пролактина, тестостерона (ТС), дегидроэпиандростерона (ДЭА). На 2223 день цикла (лучше на 4 день подъема ректальной температуры) определяется уровень эстрадиола и прогестерона. Обычно при невынашивании беременности грубых гормональных нарушений нет. Тем не менее на 78 день цикла выявляют повышение уровня ЛГ, снижение содержания эстрадиола.

Содержание ФСГ не отличается от нормативных показателей, в связи с этим соотношение ЛГ/ФСГ выше нормы. У 10% женщин с невынашиванием отмечается повышение уровня пролактина, у 26% - повышение уровня андрогенов (ТС, ДЭА, 17КС), чаще выявляется яичниковая гиперандрогения, чем надпочечниковая. При оценке лютеиновой функции отмечается незначительное снижение уровня прогестерона. Эти изменения чаще всего обусловлены наличием хронического эндометрита и наблюдаются у женщин с пороками развития матки, генитальным инфантилизмом.

Необходимым звеном обследования является исключение инфекции, как причины невынашивания. Особенности иммунитета пациенток с невынашиванием приводят к тому, что чрезвычайно высока частота персистенции бактериальной и вирусной инфекции, чаще всего - их ассоциаций. Для оценки степени инфицирования проводятся исследования из цервикального канала, из эндометрия (ЦУГ эндометрия на 79 день цикла). Оценивается степень вирусурии.

У 27% пациенток с привычным невынашиванием имеются аутоиммунные нарушения, поэтому определение ВА, антиХГ, антикардиолипиновых антител и других аутоиммунных нарушений является необходимым звеном обследования. В патогенезе аутоиммунных нарушений большое значение имеет патология в системе гемостаза в виде тромбофилических осложнений. При аутоиммунных нарушениях все лечебные мероприятия проводятся под контролем гемостазиограмм.

После оценки состояния репродуктивной системы и причин привычного невынашивания проводится комплекс лечебных мероприятий для подготовки к беременности.

Подготовка к беременности пациенток с эндокринным генезом невынашивания

После исключения инфекции у женщин с НЛФ и сниженным уровнем стероидных гормонов назначается циклическая гормональная терапия. Препаратом выбора в этом случае является фемостон. Он может быть назначен на 23 цикла. В случае, если на фоне терапии наступает беременность, этот препарат не причинит вреда, так как его гестагенным компонентом является дюфастон, который нашел широкое применение при лечении угрозы прерывания беременности.

При отсутствии эффекта, т.е. при продолжающейся НЛФ, показана стимуляция овуляции клостилбегитом. В ряде случаев при незначительных гормональных отклонениях в качестве подготовки может быть использован следующий вариант терапии: на 2 цикла назначаются контрацептивные препараты и на рибаундэффект планируется наступление беременности. С этой целью может быть использован регулон.

При нормальном уровне стероидных гормонов и НЛФ, как правило, наблюдается поражение рецепторного аппарата эндометрия. В этой ситуации гормональная терапия малоэффективна. Целесообразно обратиться к немедикаментозным методам лечения иглорефлексотерапии, электрофорезу с медью (15 процедур с 5го дня менструального цикла). Эти методы позволяют нормализовать состояние рецепторного аппарата эндометрия, и только после этого можно для усиления эффекта применить циклическую гормональную терапию.

При наличии в анамнезе у пациенток таких заболеваний, как эндометриоз, миома матки, гиперплазия эндометрия, для подготовки к беременности может быть использован препарат гестагенного действия дюфастон или утрожестан. Эти препараты обладают схожим действием и примерно одинаковой эффективностью. Их назначают во II фазу цикла с 16 дня цикла на 10 дней: дюфастон в дозе 12 таблетки в день в зависимости от массы тела и выраженности НЛФ, утрожестан - 23 таблетки в день после еды.

При беременности, наступившей после подготовки к беременности, назначение гормональных препаратов обычно не требуется, так как до 67 недель при нормально протекающей беременности уровень эстрогенов и прогестерона находится на уровне II фазы менструального цикла. Если возникает потребность в стимулировании гормональной продукции, то целесообразнее назначение иммуноцитотерапии лимфоцитами мужа или донора.

Необходимость в гормональной поддержке возникает в основном у пациенток с миомой матки, с явлениями эндометриоза, после стимуляции овуляции. В этом случае целесообразно использовать такие препараты, как дюфастон (до 16 недель беременности) или утрожестан (интравагинально, до 12 недель беременности). Назначение гормональных средств после 16 недель в большинстве случаев нецелесообразно.

При гиперандрогении надпочечникового генеза подготовка к беременности начинается с проведения дексаметазоновой пробы: с 5го дня цикла назначается дексаметазон 0,0005 35 дней, затем 1/2 таблетки 23 дня и 1/4 таблетки до нормализации экскреции 17-КС. При снижении уровня андрогенов наступает нормальная овуляция и беременность. Прием дексаметазона при надпочечниковой гиперандрогении необходимо продолжить в течение беременности при повышении уровня 17-КС. Если гиперандрогения была связана с увеличением ДЭА, то прием дексаметазона при беременности следует продолжить до 16 недель беременности.

Гиперандрогения яичникового генеза требует более длительной подготовки к беременности. На 23 цикле назначают гестагены во II фазе цикла ( дюфастон по 12 таблетки в сутки или утрожестан по 1 таблетке 3 раза в сутки), затем проводится стимуляция овуляции клостилбегитом, и с этого цикла назначается дексаметазон. Этот препарат не влияет на уровень тестостерона, а только на андрогены надпочечников, но суммарная выработка андрогенов снижается.

Если в течение последующих 3 циклов лечение остается безрезультатным, следует сделать перерыв, повторить курс лечения, начиная с гестагенов. После второй неудачной попытки стимуляции овуляции необходимо направить пациентку на оперативное лечение клиновидную резекцию яичников или другой вариант лечения поликистозных яичников. При наступлении беременности следует продолжить прием дексаметазона до 2024 недель беременности.

Гиперандрогения смешанного генеза требует еще более длительной подготовки и начинается с нормализации обменных процессов, затем проводят подготовку гестагенами, после чего стимулируют овуляцию на фоне приема дексаметазона. При повышенном уровне пролактина нередко в дополнение к стимуляции овуляции клостилбегитом, проводимой с 5 по 10 день цикла, назначают небольшие дозы парлодела (по 2,5 мг 2 раза с 10 по 14 день цикла). После наступления беременности необходимо продолжить прием дексаметазона обычно до 3335 недель. У этих больных беременность может осложняться гипертензией и развитием токсикоза во второй половине беременности.

У всех пациенток с гиперандрогенией есть критические периоды в течение беременности, обусловленные началом гормональной продукции у плода: 13, 24 и 28 недели беременности. В процессе беременности необходим контроль состояния шейки матки, так как у 2/3 пациенток развивается истмико-цервикальная недостаточность. Профилактику плацентарной недостаточности необходимо проводить с первых недель беременности.