Гормональная коррекция нарушений менструальной функции

Репродуктивная система представляет собой суперсистему, функциональное состояние которой определяется обратной афферентацией составляющих ее подсистем. Функциональная состоятельность репродуктивной системы проявляется прежде всего в стабильности менструального цикла и эффективной генеративной функции с высокой степенью фертильности. Основной формой функционирования репродуктивной системы по зрелому фертильному типу является овуляторный, гормонально обеспеченный менструальный цикл.

В популяции здоровых женщин, имеющих регулярный менструальный цикл продолжительностью в 2630 дней, число ановуляторных циклов минимально и составляет около 1,82,0%. Тогда как в популяции женщин с вариабельным менструальным циклом (от 23 до 35 дней) увеличивается число циклов с недостаточностью лютеиновой фазы (НЛФ), а число ановуляторных циклов возрастает до 7,7%. Лабильность менструального цикла связана главным образом с возрастом женщины и наиболее выражена в первые годы после менархе и в последние годы перед менопаузой. С возрастом продолжительность менструального цикла имеет тенденцию к укорочению.

Результаты обследования большого числа женщин 2035 летнего возраста свидетельствуют о том, что примерно у 90% женщин менструальные циклы регулярные и имеют продолжительность в среднем 29,4?3,2 дня.

Регуляция менструального цикла

Согласно современным представлениям о регуляции менструального цикла, органом, обеспечивающим как становление циклического характера функционирования репродуктивной системы, так и поддержание его на протяжении репродуктивного периода женщины, является гипоталамус. В гипоталамусе вырабатывается рилизинггормон (ГТРГ), который инициирует синтез и высвобождение гонадотропинов (ГТ) фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) специализированными клетками аденогипофиза гонадотрофами.

Между секрецией гормонов у половозрелой репродуктивно здоровой женщины функционируют как отрицательные, так и положительные обратные связи. Примером отрицательной связи является усиление выделения ФСГ в ответ на снижение уровня эстрадиола. Пример положительной обратной связи выброс ЛГ и ФСГ в ответ на овуляторный пик эстрадиола в периферической крови. По механизму отрицательной обратной связи увеличивается образование ГТРГ при снижении уровня ЛГ в клетках передней доли гипофиза.

Секреция ФСГ, как известно, активно возрастает в начале менструального цикла, так что значения базальной секреции гормона в несколько раз превышают таковую в лютеиновой фазе цикла. ФСГ стимулирует пролиферацию клеток гранулезы и способствует трансформации окружающей фолликул стромальной ткани в слой текаклеток, регулируя таким образом дифференцировку и организацию стероидопродуцирующих тканей фолликула. Адекватное развитие фолликула и реализация его стероидогенной активности являются необходимой предпосылкой для реализации овуляции.

В предовуляторном периоде под действием возрастающего уровня эстрадиола (Е2) развивающегося фолликула концентрация ФСГ снижается. Частота и амплитуда импульсов ЛГ изменяется в соответствии с фазой менструального цикла. Секреция ЛГ достаточно высока и остается таковой на протяжении всей фолликулиновой фазы цикла. В сроки, близкие к овуляции, регистрируются пиковые значения ЛГ и ФСГ, которые синхронизированы во времени, но степень увеличения концентрации этих гормонов различна.  В преовуляторный период выброс ЛГ становится высокочастотным и высокоамплитудным.

После овуляции и формирования желтого тела частота импульсов ЛГ уменьшается до сравнимых с ранней фолликулиновой, а амплитуда при этом удваивается. Экспериментальные и клинические данные позволили дать подробную характеристику динамики параметров положительной обратной связи, согласно которой стимулом для овуляторного пика ГТ является поддержание пороговой концентрации Е2 на уровне 200 пг/мл (735 пмоль/л) в течение 46 суток, т.е. периода, равного по времени фазе активной секреции гормона в нормальном овуляторном менструальном цикле.

Желтое тело является основной стероидопродуцирующей структурой яичника, определяющей концентрацию Е2 и прогестерона (Р) на протяжении лютеиновой фазы цикла. Структурное формирование желтого тела завершается в среднем к 78 дню после овуляции, при этом наблюдается непрерывное нарастание концентрации половых стероидов в периферической крови. Определение концентрации Р применяется в настоящее время для верификации состоявшейся овуляции. 10кратное увеличение уровня Р в крови во вторую фазу менструального цикла по сравнению с базальной продукцией свидетельствует о произошедшей овуляции.

При регрессе желтого тела концентрация половых стероидов постепенно снижается, что сопровождается увеличением частоты и снижением амплитуды секреторных импульсов. Подобный характер выделения ГТ обеспечивает преимущественное увеличение в периферической крови ФСГ (по сравнению с ЛГ), что является стимулом к развитию очередного пула антральных фолликулов. Исследования характера секреции гонадотропинов у женщин в постменопаузе и после овариэктомии, а также у овариэктомированных обезьян показывают, что выделение гонадотропинов из гипофиза происходит у них с постоянной амплитудой и частотой, составляющей примерно 1 импульс в час.

Близкий по частоте к цирхоральному ритм секреции ГТ прослеживается и на протяжении большей части фолликулиновой фазы менструального цикла у женщин и у обезьян. В лаборатории Knobil впервые в экспериментах на обезьянах, а позже Leyendecker G. и соавт. (1980, 1983) в клинических исследованиях была доказана физиологическая значимость цирхорального ритма работы гипоталамогипофизарной системы для реализации полноценного овуляторного менструального цикла.

Введение постоянной дозы рилизинггормона (1 инъекция в час) животным с поврежденными аркуатными ядрами гипоталамуса приводит к восстановлению полноценного овуляторного менструального цикла. Аналогичный ритм введения люлиберина неполовозрелым обезьянам вызывает у них появление овуляторного цикла. Crowley J. и соавт. , Leyendecker G. и Wildt L.  и ряд других исследователей наблюдали при введении ЛГРГ в цирхоральном режиме восстановление овуляции у всех пациенток с гипоталамической формой аменореи.

E. Knobil считал, что эстрадиол способен изменять гонадотропную реакцию на режим выброса гонадолиберина через систему обратных связей исключительно на уровне переднего гипофиза. Правильность предложенной E. Knobil модели нейроэндокринной регуляции менструального цикла в цирхоральном режиме была подтверждена несколькими экспериментальными работами. В фолликулярной фазе ритм выделения гонадотропинов близок к цирхоральному, в лютеиновой снижается до 1 импульса в 35 часов.

Прослеживается обратная зависимость между частотой и амплитудой импульсов. Наблюдаемая вариабельность режима выделения ГТ обусловлена регулирующим влиянием половых гормонов. Большой серией клинических и экспериментальных работ убедительно доказана ведущая роль эстрадиола (Е2) и прогестерона в поддержании ритма секреции гонадотропинов, характерного для циклического функционирования репродуктивной системы. Действие Е2 при этом выражается в подавлении амплитуды импульсов ГТ без изменения их частоты, а введение Р ведет к снижению импульсов и увеличению их амплитуды. Иными словами, воспроизводится ритм секреции ГТ, характерный для двухфазного овуляторного менструального цикла.

Нарушения менструального цикла

На основе многочисленных экспериментальных данных Leyendecker G., Wildt L.  представили выводы о гипоталамическом происхождении факторов, лежащих в основе первичных и вторичных нарушений менструального цикла. Согласно предложенной схеме, половое созревание есть процесс становления ритма секреции люлиберина от полного его отсутствия в пременархе с последующим постепенным нарастанием частоты и амплитуды импульсов вплоть до установления ритма фертильной зрелой женщины.

При этом организм проходит несколько стадий, при которых уровень секреции ГТ недостаточен первоначально для овуляции, а в последующем для формирования полноценного желтого тела. В свою очередь, и вторичные формы нарушений менструального цикла, протекающие по типу недостаточности желтого тела, ановуляции, олигоменореи, аменореи, рассматриваются, как стадии одного патологического процесса, степень проявления которого зависит от характера нарушений в режиме секреции гонадолиберинов.

Недостаточность лютеиновой фазы расценивается, как наиболее простая и легкая форма нарушений репродуктивной системы. Характеризуется снижением стероидной активности желтого тела. Диагностическими критериями являются укорочение второй фазы цикла по данным базальной термометрии (менее 10 дней), уменьшение желтого тела по данным ультразвукового мониторинга на 2123 день цикла, снижение концентрации прогестерона и эстрадиола на 78 день после овуляции. Лечение проводится чистыми прогестагенами во вторую фазу менструального цикла с целью достижения общей продолжительности лютеиновой фазы цикла в 1014 дней.

Ановуляция является самой частой и более сложной формой нарушения репродуктивной системы. Чаще всего проявляется нарушениями менструального цикла (нерегулярный цикл с тенденцией к задержкам очередной менструации от нескольких дней до нескольких месяцев). Диагностическими критериями являются монофазная ректальная термограмма, отсутствие динамических изменений фолликулярного аппарата при ультразвуковом мониторинге, низкий уровень прогестерона в предполагаемую вторую фазу цикла (уровень прогестерона менее 15 нмоль/л или 5 нг/мл).

Аменорея проявляется отсутствием менструаций сроком более 6 месяцев при отсутствии беременности у женщин в возрасте от 15 до 45 лет при наличии матки и яичников. При развитии аменорея расценивается, как наиболее тяжелая форма нарушений репродуктивной системы. По характеру стероидной активности ановуляция и аменорея могут быть гипоэстрогенной, гиперэстрогенной, гиперандрогенной. Суммарные эффекты эстрогенов условно могут быть оценены по характеристике эндометрия (толщина эндометрия более 810 мм гиперэстрогенные; 57 мм гипоэстрогенные; 24 мм гиперандрогенные). Проводится также оценка фолликулярного аппарата яичников (определение числа и размеров фолликулов).

Принципы гормональной коррекции

При наличии разнообразных нарушений репродуктивной системы в виде, прежде всего, нарушений менструальной функции, адекватная гормональная терапия позволяет провести коррекцию имеющихся нарушений. Принципы гормональной коррекции основаны на проведении заместительной гормональной терапии. При недостаточности лютеиновой фазы, гиперэстрогенных формах хронической ановуляции или аменореи назначаются чистые прогестагены условно во вторую фазу менструального цикла или комбинированные оральные контрацептивы по общепринятой 21-дневной схеме.

При гиперандрогенных состояниях рекомендуются препараты с антиандрогенными свойствами (ципротерон ацетат). При гипоэстрогенных состояниях рекомендуется проведение циклической гормональной терапии (эстрогены по 1014 дней, прогестагены по 1012 дней) или готовые формы трехфазного или двухфазного режима применения (Фемостон).