Дифференциальный подход к гормональному лечению миом матки с учетом определения содержания рецепторов к эстрогенам и прогестерону

Миома матки - наиболее распространенная доброкачественная опухоль, которая формируется в мышечном слое матки (миометрии). Миома матки развивается из гладкомышечной ткани. Ее принято считать гормонзависимой гиперплазией миометрия. Чаще миома возникает в репродуктивном возрасте, когда отмечается высокая гормональная активность яичников, и часто регрессирует после установления менопаузы, когда быстро снижается уровень половых гормонов.

С другой стороны, миома может возникнуть как результат процесса патологической регенерации миометрия, при повреждении миометрия механически или воспалительными инфильтратами, или же участками аденомиоза. Без сомнения, половые гормоны регулируют рост миомы, в особенности на этапах клинически определяющихся узлов. Именно в это время в них формируется значительное количество экстрацелюлярного матрикса, что повышает чувствительность миомы к стероидным гормонам.

В последнее время все больше внимания исследователей отводится внутритканевым паракринным системам процессов клеточного роста и дифференцировки, к которым относятся факторы роста.  Сначала появились данные о том, что содержание рецепторов к прогестерону в ткани миомы выше в 3-4 раза, а к эст радиолу в 2 раза по сравнению с интактным миометрием. Кроме того, в миометрии в равных количествах экспресируються А и В типы рецепторов прогестерона. И вдобавок прогестерон связывается преимущественно с В типом, который в 40% наблюдается на поверхности миоматозных узлов.

Итогами последних исследований стало выявление в разных отделах женского полового тракта полипептидных факторов роста. Стало известно, что поддержание роста миомы осуществляется аутокриннопаракриновой регуляцией разных факторов роста утеротропного действия эстрогенов, а также способностью миомы на ранних этапах своего формирования к приобретению автономности за счет самостоятельной секреции этих факторов.

Миомы матки отличаются большим разнообразием клинического течения. Жалобы больных зависят от многих факторов: локализации и размеров опухоли, дегенеративных изменений в миоматозных узлах, продолжительностью заболевания , наличием сопутствующей гинекологической патологии. Консервативное лечение показано если размеры матки не превышают 12 недель беременности, отсутствуют нарушения функции смежных органов, нет нарушения менструальной функции, таких как мено- и метроррагии, при умеренном проявлении симптомов, интрамуральном или субсерозном расположении узлов, отсутствии противопоказаний к применению препаратов, отсутствии быстрого роста узлов.

При определении тактики лечения больных миомой матки большое внимание уделяется возрасту больной, состоянию репродуктивной системы, расположению и размеру опухоли , клиническим проявлениям заболевания и состоянию других органов и систем, которые обеспечивают гомеостаз. Исходя из клинических наблюдений возможно определить, что рост и регресс миомы эстрогензависимы, поэтому основными принципами медикаментозного лечения миомы матки является снижение яичниковой секреции эстрадиола. Консервативная гормональная терапия направлена на удержание роста опухоли и купирование симптомов заболевания .

На настоящий момент из всех многочисленных гормональных препаратов практическую ценность сохраняют прогестагены, или “чистые” гестагены, антипрогестины, антигонадотропины, агонисты гонадотропин- релизинг гормонов(а-Гнрг). Одним из наиболее современных методов консервативного лечения миом матки является применение агонистов гонадотропных-релизинг гормонов. Было установлено, что гипоэстрогенный эффект а- Гнрг не является прямым, он действует через эпидермальный фактор роста, который контролирует клеточную пролиферацию.

Скорость изменений размеров матки под влиянием терапии а-Гнрг свидетельствует о том, что в этом процессе кроме атрофии и гипоплазии миометрия большое значение может иметь изменение маточного кровотока. Гипоэстрогения, которая возникает при применении а-Гнрг приводит к вазоконстрикции и уменьшению сосудистых компонентов миометрия, снижению васкуляризации и развитию гипоплазии гладкомышечных клеток. Вместе с этим изменения числа миоцитов или наличия в них явлений некроза и дегенераци не наблюдается.

Все это ведет к уменьшению размеров матки на 35-40%. Но необходимо помнить о побочном характере терапии а-Гнрг при миоме матки. После прекращения терапии а-Гнрг уровень эстрадиола в крови возвращается к начальному значению, что сопровождается восстановлением роста миомы. Поэтому терапия а-Гнрг может применяться как альтернатива гистерэктомии в переменопаузе, или как предоперационная подготовка. Применение а-Гнрг позволяет снизить кровепотерю во время операции, является профилактикой предоперационного кровотечения, а также дает возможность отсрочки операции.

Для лечения более молодых женщин (возрастом от 24 до 40 лет) используются антионадотропины с антигестагенным, антиэстрогенным, антиандрогенным эффектом. Также высокая эффективность такой терапии отмечается при лечении больных с незначительным диффузным увеличением матки и наличием узлов до двух сантиметров в диаметре. У этих больных результатом проведенного курса лечения, как правило, является нормализация размеров матки и эхо структуры миометрия.

У больных с клинически выраженной миомой матки и размерами узлов пять сантиметров и больше, после курса терапии определяется лишь стабилизация размеров миоматозной матки и узлов. После окончания курса терапии обычно рост узлов восстанавливается. Таким образом, для наиболее высокого терапевтического эффекта при использовании антигонадотропинов в лечении миомы матки необходима максимально ранняя диагностика этого заболевания и поддерживающая терапия комбинированными оральными контрацептивами на протяжении девяти лет (без перерывов) после окончания курса а-Гнрг.

Наряду с комбинированными оральными контрацептивами возможно использование внутриматочных гормональных систем последнего поколения, которое в особенности актуально при комбинации миомы с гиперпластическими процессами эндометрия, которые сопровождаются мено- и метроррагиями.  Из комбинированных оральних контрацептивов преимущество отдают назначению однофазных низкодозированых препаратов, а учитывая свойство тестостерона, как и эстрогенов увеличивать в ткани миометрия экспрессию отдельных факторов роста, ее необходимо поддерживать продолжительное время.

Препаратом выбора должен быть контрацептив с антиандрогенным эффектом (Диане35). Комбинированные оральные контрацептивы должны назначаться на продолжительное время (пять лет без перерывов). При выполнении этого условия за счет продолжительно поддерживаемого искусственного гормонального фона возможна стабилизация процесса, а в некоторых случаях временное обратное развитие.

Актуальность работы. Анализируя данные исследований последних лет, возникает необходимость пересмотреть традиционные часто назначаемые “чистые” гестагены, так как прогестерон, возможно, значительно усиливает митотическую активность миоцитов, что подтверждается ускорением роста миомы в лютеиновую фазу менструального цикла. Также прогестерон имеет стимулирующее влияние на ряд факторов роста, некоторые из них (например простой фактор роста фибробластов (ПФРФ)), возможно, контролируются исключительно прогестероном. ПФРФ контролирует пролиферацию клеток стромы матки, синтез экстрацелюлярного матрикса.

Таким образом, эффект прогестерона также моделируется факторами роста и, возможно, его роль намного значительнее, чем считалось раньше в некоторых исследованиях. Утверждается, что факторы роста проявляют самую высокую пролиферативную активность в присутствии прогестерона. Кроме того, назначение а-ГнРг медроксипрогестеронацетата не приводит к уменьшению размеров миоматозного узла, как это наблюдалось во время приема лишь агонистов а-ГнРг. Таким образом, применение чистых гестагенов противоречиво, в особенности андрогенных прогестагенов, так как имеет место дополнительное андрогенное действие на факторы роста.

Цель и задача работы. Главной целью этой работы было доказательство необходимости определения содержания эстрогенов и прогестерона в миоматозной матке с целью дифференциального подхода к гормональному лечению больных миомой матки.  Материал и методики. В этой работе было проведенно исследование содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона в образцах эндометрия, которые были взятые в разные фазы менструального цикла, а также после терапии депонированными прогестинами (Депо-Провера 500 и внутриматочная система Мирена).

Исследовали 23 женщины с миомой матки и сопутствующей гиперплазией эндометрия, которая была выявлена при проведении гистологического исследования соскобов эндометрия. Параллельно в гистологическом материале исследовали содержание рецепторов к эстрогену и прогестерону. Содержание рецепторов прогестерона и эстрогенов определялось иммуногистохимическим методом.

Женщины с повышенным количеством рецепторов к прогестерону в эндометрии (18 человек) были разделены на две группы в зависимости от возраста. Первая группа – женщины 38-42 лет, вторая группа - 42-48 лет. Женщинам первой группы предложили использование внутриматочной системы “Мирена ”, но воспользовались предложением лишь 5 женщин. Женщинам второй группы предложили использование Депо-Провера500, но из-за побочного действия после первой инъекции трое отказались от дальнейшего использования.

Полученные результаты и их анализ. После продолжительного наблюдения (2 года) у женщин первой группы с системой ”Мирена” наблюдалось значительное уменьшение размеров матки от 3 до 4см., при ультразвуковом сканировании толщина эндометрия не превышала 4-5 мм. У женщин этой же группы без системы ” Мирена” наблюдалось прогрессирование роста фибромы. У женщин второй группы после третьей инъекции Депо-Провера 500 наблюдалось становление менопаузы с регрессом опухоли.

Эта работа показала целесообразным исследование содержания рецепторов прогестерона и эстрогенов для более дифференцированного подхода к гормональному лечению миом матки. Наши данные позволяют предположить, что прогестерон вызывает снижение концентрации этрогеновых рецепторов как в миометрии, так и в эндометрии. Рост миомы находится под влиянием обоих стероидных гормонов. Эстрогены являются стимуляторами роста за счет прямого пролиферативного действия и за счет повышения синтеза прогестеронових рецепторов. Допустимо продолжительное назначение депонированных високодозированых прогестагенов в пременопаузальном периоде с целью приближения становления менопаузы.

Выводы. По результатам этого исследования можно сделать выводы, что:

1. прогестерон как и эстрогены влияет на рост фибромиомы
2. лечение фибромиомы должно начинаться как можно раньше.
3. для поддерживющей терапии второго этапа лучше преимущественно назначать комбинированные оральные контрацептивы с антиандрогенными компонентами.
4. назначение "чистых" гестагенов является эффективным лечением, но если проводилось определение рецепторов прогестерона и эстрогенов. Возможно также назначение гестагенов в виде внутриматочных систем (Мирена), или высокодозированных депонированных препаратов с целью ускорения становления менопаузы.
5. очень важно начиная с 25- летнего возраста, в объем планового осмотра дополнительно включать ультразвуковое сканирование с целью ранней диагностики миоматозных узлов и участков аденомиоза, так как с момента начала роста узлов до проявления первых симптомов заболевания проходит всреднем 6-8 лет.