Рак желудка

Проблема лечения рака желудка (РЖ) в наше время остается нерешенной задачей, ставящей в тупик как практических врачей, так и исследователей. Хотя за последние 30 лет заболеваемость РЖ в большинстве развитых стран снижается (современный уровень заболеваемости этой формой рака равен 1/4 от показателей пятидесятых годов), вместе с тем общее число ежегодно заболевающих остается значительным.

По данным ВОЗ и американских статистиков, в мире ежегодно диагностируются 755 тыс. новых случаев РЖ, чаще регистрируется только рак легкого. В западноевропейских странах заболеваемость составляет 20/100 тыс., в США 8/100 тыс., в России 51,5/100 тыс., в Японии 70–80/100 тыс. (у мужчин 114,7/100 тыс.).

В России в 1999 г. было диагностировано 48,8 тыс. новых случаев РЖ. У абсолютного большинства заболевших рак выявляют при появлении развернутой клинической симптоматики и, как правило, в запущенных формах. Так, из общего числа пациентов III стадии болезни диагностированы у 18,1% больных, только у этих больных речь может идти об излечении после хирургического лечения, III стадия обнаружена у 31,3% и IV у 42,6% пациентов. У 8% заболевших стадия не была установлена.

При рассмотрении вопросов заболеваемости РЖ отметим ряд важных особенностей. Не уменьшается заболеваемость раком кардии, в США темпы роста рака этой локализации за последние 15 лет составляют 4,3% в год [3,4]. Сокращается частота эпидемической, кишечной формы РЖ (по Lauren) и растет диффузная эндемическая форма [5]. Пик заболеваемости регистрируется в седьмой декаде жизни, в шестой в два раза реже, в пятой в четыре раза реже и т.д. [6]. Чаще РЖ заболевают мужчины примерное соотношение полов среди заболевших 2:1.

РЖ, как главная причина онкологической смертности, уступил свое лидирующее место в мире в конце 1980х годов раку легкого. В России смертность от рака желудка также переместилась с 1 на 2 место в 1985 г. В Японии, несмотря на явную тенденцию снижения смертности от РЖ, эта форма попрежнему занимает 1 место, в США 14 место.

 Correa предложена модель канцерогенеза в желудке. Смысл ее в следующем. Факторы среды ведут к атрофии желудочных желез, ахлоргидрии, увеличению РН желудка. Условия эти способствуют размножению Н.рylori, вызывающих метаплазию эпителия по кишечному типу, а также дальнейшую атрофию слизистой. Заключительный этап действие на эту поврежденную слизистую предшественников канцерогенных веществ нитратов и нитритов, а также построенных на их основе нитрозаминов, приводящих к мутации и малигнизации эпителиальных клеток желудка.

К факторам, ухудшающим течение заболевания, необходимо отнести гиперэкспрессию онкогенов EGF, ErbB2, ErbB3, НRas. Первые 3 онкогена (эпидермальные факторы роста) стимулируют пролиферацию опухолевых клеток. Гиперэкспрессия Нras ведет к повышенной выработке белковых рецепторов гуанозинтрифосфатов, что также отражается на пролиферативных способностях опухолевых клеток желудка. При РЖ обнаружены также мутации Екадхерина.

При мутации этого гена и инактивации кадхеринов облегчаются механизмы миграции и отрыва клеток из первичного очага. Мутации Екадхерина чаще фиксируются при недифференцированном диффузном РЖ. Очень важный прогностический фактор уровень инвазии стенок желудка. Мы суммировали материалы 4 исследований (8240 больных) и отметили прямо пропорциональное ухудшение отдаленных результатов по мере ?опухолевого захвата? новых слоев желудочной стенки.

Классификация и клиническое течение РЖ

Говоря о проблеме лечения РЖ, целесообразно остановиться на некоторых важных общих вопросах, таких как классификация и клиническое течение опухолевого процесса в желудке.

 Чаще всего РЖ представлен аденокарциномами, которые составляют 95% всех злокачественных опухолей желудка. Наиболее распространенная гистологическая классификация по Lauren сформулирована в 1965 г. и рассматривает 2 формы РЖ – кишечную и диффузную. Кишечную форму называют эпидемической. Этот вариант аденокарциномы более дифференцирован. Развитию опухоли предшествуют атрофия слизистой, дисплазии, кишечная метаплазия эпителия. Такой рак чаще встречается в дистальных отделах желудка.

Диффузная форма (или эндемическая) регистрируется чаще у молодых людей, морфологически менее дифференцирована (имеет перстневидно-клеточную структуру). Характерно преобладание этой формы в проксимальных отделах желудка. Прогноз при диффузном варианте лучше, чем при кишечном.

Рак желудка прогрессирует контактно, по лимфатическим коллекторам и гематогенно.

К контактному пути относится внутрижелудочное распространение. Постепенно опухоль инфильтрирует все стенки и выходит за пределы желудка, контактно инвазирует соседние структуры и органы. При поражении всех слоев желудка метастазы в регионарных лимфоузлах обнаруживаются в 6090% случаев.

Первые лимфогенные метастазы появляются при поражении лимфатических сосудов подслизистого слоя желудка. Международным противораковым союзом и Американским объединенным комитетом по раку стандартизированы представления о 16 коллекторах лимфогенного метастазирования. Оценка состояния этих коллекторов крайне важна для правильного стадирования болезни и выбора соответствующей тактики лечения.

По данным М.И. Давыдова и соавт., лимфогенные метастазы в коллекторах первого порядка отмечались в 62,6%, в лимфоузлах N2 в 32,7% наблюдений. Четко прослеживалась закономерность метастазирования в N2 коллекторе в зависимости от формы роста первичной опухоли: при экзофитном раке в 10%, при экзофитноизъязвленных в 20%, при диффузноинфильтративных в 38,9%, при язвенноинфильтративном раке в 45,1%.

К самым частым гематогенным отдаленным метастазам относят поражение печени (40-50%), легких (1220%), встречаются метастазы в кости, надпочечники, головной мозг. Экстраабдоминальные метастазы регистрируются у 13% больных.

К отдаленным заносам, помимо органных, относят вирховские метастазы в левые надключичные лимфоузлы, расположенные между ножками грудинноключичнососцевидной мышцы, поражение параректальной клетчатки (метастазы Шницлера). Метастазы в яичники (Крукенберга), а также в пупок являются продуктами лимфогенной диссеминации, обычно это плохой прогностический признак, свидетельствующий о глубокой запущенности опухолевого процесса.

Диагностика

Основными методами диагностики первичного РЖ считаются рентгеновское исследование желудка и гастроскопия. Рентгеновское исследование позволяет поставить диагноз РЖ у 75% больных, частота ложнонегативных заключений варьирует от 17 до 31%, ложнопозитивных от 7 до 12%.

Гастроскопия позволяет повысить точность диагностики до 95%. Этот инвазивный метод дает возможность видеть опухоль в желудке, выполнить ее биопсию из подозрительных участков (от 4 до 10 образцов) и смывную и аспирационную цитологию. Специальная техника эндоскопии с прижизненной окраской слизистой (например, 0,1% индигокармином) выявляет миллиметровые опухолевые очаги.

Эндоскопическая ультразонография (EUS) определяет глубину инвазии и характеристику параметра Т даже у больных со стенозом. У 80% больных с помощью EUS можно охарактеризовать состояние перигастральных лимфоузлов. Метод объединяет возможности эндоскопии и ультразвуковой томографии.

Более полная картина поражения других групп лимфоузлов, так же как и других вовлеченных органов, осуществляется с помощью компьютерной томографии. У 50% оперированных больных находят во время лапаротомии большую степень поражения, чем это предсказывалось при компьютерной томографии.

Большие надежды возлагаются на позитронноэмиссионную томографию (РЕТ). Утверждается, что точность метода 94%, а специфичность 100%.

Специфических биохимических маркеров РЖ нет. Карциноэмбриональный антиген увеличен у 4050% пациентов, альфафетопротеин у 30% больных. Среди рутинных лабораторных показателей отметим анемию, увеличение СОЭ.

Лечение РЖ

Хирургическое лечение

Основным методом, способным излечить больного, является операция. К большому сожалению, истинно радикальное хирургическое лечение возможно у небольшого числа пациентов. Оптимальным объемом оперативного пособия на первичном очаге считают операции: субтотальная гастрэктомия, тотальная гастрэктомия и резекция кардии.

Операция сопровождается обязательной лимфодиссекцией D1 или D2 (удаление 11 коллекторов). Последние 10 лет диссекция лимфоузлов по D2 при тотальной и субтотальной гастрэктомии стала популярной в США и Европе. При ретро или проспективном сравнении с исходами операций с диссекцией по D1 результаты были противоречивыми.

Известны 4 мировых рандомизированных исследования, 2 из них на небольшом числе больных. Особенностью британского рандомизированного исследования было стадирование во время лапаротомии. Из 737 пациентов только 400 попали в рандомизацию. Послеоперационная летальность в группе D2 составила 13%, в группе D1 6,5%, частота прочих осложнений 46% и 28% (в том числе несостоятельность анастомоза соответственно в 26% и 11%). 5 лет выжили 33% после D2 диссекции, а после D1 35%. По результатам двух последних рандомизированных исследований был принят консенсус, что диссекция лимфоузлов по D2 не получила поддержки для стандартного использования в практике лечения РЖ.

Голландские, английские и южноафриканские исследователи считают, что рост осложнений после диссекции по D2 в первую очередь связан с резекцией поджелудочной железы и удалением селезенки. В 2 недавних японских публикациях Kitamura et.al., Kodera et.al. поддерживается европейская точка зрения об ответственности спленопанкреатоэктомии за ухудшение отдаленных результатов при D2 и увеличении числа послеоперационных осложнений.

В Японии стране, где сложные сверхрадикальные операции при РЖ стали обыденными, развивается и малая хирургия при раннем РЖ, не выходящем за пределы слизистой. Операция, получившая название мукозоэктомии, выполняется при поверхностных опухолях желудка, обычно не превышающих в диаметре 2 см, без диссекции лимфоузлов. Слизистая во время эндоскопии окрашивается специальными красителями.

В других странах, в том числе и в России, эти операции производятся у единичных больных. В 2001 г. в С.Петербурге докладывалась работа Н.Н. Симонова и соавт., которые, использовав японскую технологию, выполнили мукозоэктомию у 9 больных РЖ и у 5 больных карциноидной опухолью. Пока при сроках наблюдения до 2 лет у пациентов не отмечалось развития рецидива болезни.

Лучевая терапия

Лучевая терапия РЖ развивается по 4 направлениям исследований: предоперационное, интраоперационное, послеоперационное и адъювантная химиолучевая терапия. Рак желудка относят к радиорезистентным опухолям. Метод является подсобным.

Убедительные данные представлены в 2001 г. Б.А. Бердовым и соавт.: 5летняя выживаемость увеличилась при предоперационном облучении больных РЖ с поражением регионарных лимфоузлов с 12% до 38%, при прорастании всей стенки желудка с 33% до 48%, при недифференцированном раке с 28% до 63%.

Японские исследователи совершенствовали методику внутриоперационного облучения. Использовались однократные дозы от 28 до 35 Gy. 20% больных при местнораспространенном РЖ (Т4) с опухолевым вовлечением соседних органов после такого облучения и последующей операции выжили 5 лет. Никто из больных, подвергнутых в такой стадии болезни только оперативному вмешательству, не выжил.

В рандомизированном исследовании сравнивалось интраоперационное облучение с предоперационным. Медиана выживаемости составила для облученных во время операции больных 20,8 месяцев, для пациентов с предоперационным облучением 8 месяцев. Сочетание предоперационного облучения и интраоперационной лучевой терапии (20 Gy) позволило несколько улучшить 3летние результаты по сравнению с хирургическим лечением при I стадии на 10% (93% и 83%), при II стадии на 36% (82% и 46%), при III стадии на 28% (69% и 41%), при проксимальных опухолях на 39% (71% и 32%).

В рандомизированном британском исследовании сравнивалась эффективность послеоперационного облучения (45 Gy) с чисто хирургическим контролем. Хотя 5летние результаты не различались в обеих группах, частота локального рецидива у получавших адъювантное облучение была на 22% ниже, чем в контроле (32% и 54%). Серьезным аргументом для развития исследований по интраоперационной терапии является факт, что в 90% случаев смерть оперированных больных РЖ обусловлена развитием местного рецидива заболевания.

Химиотерапия

Прогресс лекарственной терапии РЖ пока весьма скромен, хотя считается, что аденокарциномы желудка в большей степени чувствительны к химиопрепаратам, чем все прочие опухоли желудочнокишечного тракта. Трагедия состоит в том, что ремиссии, обусловленные химиотерапией, длятся 34 месяца, полные же эффекты регистрируются редко.

Набор препаратов, применяемых для лечения РЖ, включает в себя производные фторпиримидинов (5фторурацил, фторафур, UFT, S1, капецитабин), метотрексат, этопозид, тенипозид, доксорубицин, эпирубицин, митомицин С, иринотекан, топотекан, цисплатин, оксалиплатин, таксол, таксотер, производные нитрозомочевины. Эффекты в режиме монотерапии регистрируются в диапазоне 525%.

Общепринятым подходом к лечению больных РЖ является назначение комбинаций противоопухолевых препаратов, эффект при этом суммируется и достигает 40-50%.
В химиотерапии РЖ развиваются четыре направления: адъювантное применение препаратов после радикальных операций; послеоперационная интраперитонеальная терапия, неоадъювантное назначение лекарств до операций и химиотерапия диссеминированного РЖ.

Целью адъювантной химиотерапии является воздействие на микрометастазы РЖ, оставшиеся после хирургического удаления первичной опухоли и макрометастазов (главным образом в лимфоузлах). Критериями эффекта считаются медиана выживаемости и 5летняя выживаемость в исследуемой группе и контроле.

По существу отрицательные результаты получены при адъювантном назначении следующих комбинаций: семустин + фторурацил, митомицин + UFT, митомицин + фторурацил + цитозар, фторурацил + адриамицин + митомицин. Метаанализ, выполненный в 1993 и 1999 гг., свидетельствовал лишь о небольшом значении этих комбинаций для профилактики рецидивов РЖ.

Из работ с позитивным результатом следует указать на исследование Neri et al., применявших в качестве адъювантной терапии комбинацию фторурацила, лейковорина и эпирубицина. В контроле медиана выживаемости составляла 13,9 мес, в химиотерапевтической группе 20,4 мес (жизненная прибавка 6,5 мес); 5 лет выжили соответственно 13 и 25% пациентов. Разница была статистически достоверна.

В недавнем итальянском исследовании (137 больных) было показано, что 2 цикла по схеме ЕАР (этопозид + адриамицин + цисплатин), а затем 2 цикла по схеме фторурацил + лейковорин улучшили пятилетнюю выживаемость по сравнению с контролем всего на 4%. В группе с адъювантной терапией выжили 52%, в чисто хирургической 48%.

Однако при раздельном анализе в случае наличия метастазов в 6 лимфоузлах и менее (N1) и метастазах в 7 и более лимфоузлах (N2) разница была очевидной. При N1 распространении (144 больных) 5летняя выживаемость составила 61% в группе получавших химиотерапию и 60% в чисто хирургической, при N2 распространении (77 больных) соответственно 42% и 22%.

В метаанализе Floriani et al. (19 исследований адъювантной химиотерапии на 3510 больных РЖ) утверждается, что противоопухолевые лекарственные режимы на 17% уменьшили риск смерти по сравнению с хирургическим контролем.

Впечатляющие результаты были получены от сочетанной химиолучевой адъювантной терапии. Macdonald et al. в 2000 г. представили итоги международного исследования SWOG 9008/Int 0116 на 603 резектабельных больных РЖ. Пациенты в лечебной группе получали 5 циклов химиотерапии фторурацилом и лейковорином и облучение 45 Gy. Медиана выживаемости составила 21 мес в контроле и 42 мес в группе с химиолучевым лечением; 3 года выжили 41 и 52%.

В 2001 г. эти же авторы сообщили, что при анализе пятилетних результатов общая выживаемость в группе с адъювантной химиолучевой терапией превосходила контроль на 35%. Увеличение медианы продолжительности жизни на 15 месяцев серьезная заявка на признание стандартным такого вида адъювантной терапии РЖ.

При высоком риске перитонеальной диссеминации (инвазия серозы, опухолевое поражение регионарных лимфоузлов), разрабатывается внутрибрюшинная адъювантная химиотерапия. Австрийские исследователи Rosen et al. в 1998 г. при послеоперационном введении в брюшную полость митомицина добились увеличения медианы выживаемости с 515 дней в контроле до 738 дней. Yu et al. улучшили 2х годичную выживаемость при резектабельном РЖ с 29,3% в контроле до 38,7% в группе получавших внутрибрюшинно после операции фторурацил и митомицин. Метод внутрибрюшинной профилактики требует дальнейшей разработки.

Неоадъювантная терапия рациональна, поскольку в принципе доказана чувствительность раковых клеток желудка к химиотерапии; реалистично выглядит задача уменьшить стадию заболевания; толерантность химиотерапии лучше до операции, чем после; более осмысленным может быть выбор лекарств для последующей адъювантной химиотерапии; сохраняется также цель воздействия на микрометастазирование.

Критериями неоадъювантной терапии являются непосредственный эффект на опухоль, резектабельность, медиана выживаемости, процент одно и двухгодичной выживаемости, отдаленные результаты. В крупных японских и американских онкологических центрах ранним маркером эффекта считается уменьшение накопления меченой по F18 фтордезоксиглюкозы, определяемое на ПЭТ.

Большинство исследований по неоадъювантной терапии РЖ носят пилотный характер. Этап диссеминации РЖ – самый трудный для больных. Существует точка зрения у части онкологов, что применение химиопрепаратов в этой фазе заболевания бесполезно. Между тем выполнено несколько кооперированных исследований, в которых сравнивались качество жизни и ее продолжительность при современной поддерживающей терапии и химиотерапии.

Поддерживающее лечение включало в себя парентеральное питание, обезболивание, уход и т.д. Медиана выживаемости в этой группе составила 4–5 мес, а в химиотерапевтических группах (использовались фторурацил, лейковорин, митомицин) медиана выживаемости была вдвое больше.

В восьмидесятых годах наиболее популярной схемой для лечения диссеминированного РЖ была комбинация FAM. В первом сообщении Macdonald et al. утверждалось, что комбинация приводит к частичному эффекту у 42% больных, продолжительность улучшения до 9 мес. Однако к концу десятилетия получены уже более точные характеристики эффекта FAM. Полные ремиссии регистрировались у 2% больных, частичные у 30%, продолжительность ремиссий варьировала от 5 до 10 мес, медиана выживаемости не превышала 9 мес

Заключение

По показателям смертности от РЖ Россия занимает первое место в мире, хотя заболеваемость РЖ выше в Японии, Китае, некоторых странах Латинской Америки. Поскольку показатели смертности в большей степени и более быстро могут контролироваться, чем показатели заболеваемости, крайне актуальны усилия и исследования по ранней диагностике, увеличению доли I и II стадий среди вновь выявленных пациентов, дальнейшее развитие хирургической техники и создание новых препаратов для адъювантной терапии и лечения диссеминированных форм РЖ.

Важным достижением аналитической эпидемиологии РЖ является идентификация канцерогенной роли Helicobacter рylori. Инфицированные этим микробом заболевают РЖ в 6 раз чаще, чем те, у кого эти микроорганизмы не выявляются.

Среди молекулярно-биологических разработок последних лет укажем на уточнение роли G-17 гастрина - фактора роста, продуцируемого слизистой желудка. Как оказалось, он является транскрипционным активатором гепарин-связанного эпидермального фактора роста, усиливающего пролиферацию опухолей желудка.

Агрессивность течения РЖ обусловлена возможностью раннего лимфогенного метастазирования, контактного поражения всех слоев желудка и прилежащих органов и отдаленного метастазирования. Стандартизованные Японским обществом по изучению РЖ представления о 16 этапах (коллекторах) лимфогенного метастазирования должны быть взяты на вооружение отечественными патологами, онкологами и хирургами. Уровень инвазии первичной опухолью стенок желудка является важнейшим прогностическим фактором для выживания оперированных больных.

Споры по поводу объема хирургических вмешательств на желудке утихли, общеприняты 3 типа операций: субтотальная гастрэктомия, тотальная гастрэктомия и резекция кардии. Разногласия и противоречия обострены по вопросу об уровне лимфодиссекции - обязательного этапа хирургической операции по поводу РЖ. Разработка японскими хирургами и эндоскопистами малых операций - мукозоэктомий почти со 100% выживаемостью при миллиметровом (2-4 мм) РЖ является стимулом дальнейших усилий по ранней диагностике опухолей.

В испытываемые комбинированные режимы адъювантной терапии следует чаще включать таксаны, кампто, оксалиплатин, капецитабин. Чаще нужно практиковать химиолучевые методы. Неоадъювантные схемы, построенные на основе фторурацила и цисплатина, должны стандартно применяться при местнораспространенном РЖ, т.к. они достоверно повышают медиану выживаемости и 2-годичную выживаемость.

Фторурацил, лейковорин, цисплатин, митомицин остаются основой для создания новых комбинаций для лечения РЖ, которые наращиваются за счет таксанов, камптотецинов или модифицируются за счет оксалиплатина или кселоды. Реальной представляется задача увеличения медианы выживаемости у этой сложной категории больных до 18 мес с увеличением одно- и двухгодичной выживаемости и улучшением качества жизни.