Консервативная терапия ХОЗАНК

Расстройства в системе гемостаза и реологических свойствах крови играют крайне важную роль в патогенезе заболеваний сосудов, в частности при хронических облитерирующих заболеваниях артерий нижних конечностей (ХОЗАНК). Они составляют более 20% всех видов сердечно-сосудистой патологии, что соответствует 2 - 3% от общей численности населения. Число этих больных увеличивается с возрастом, составляя на 6 - 7-м десятилетии жизни уже 5 - 7%. Особенностью этих заболеваний является тенденция к неуклонному прогрессированию процесса, высокой степени инвалидизации, ампутациям и летальности.

По данным М.И. Лыткина и И.Г. Перегудова, при естественном течении атеросклеротического поражения, в частности в аорто-подвздошном сегменте, более 1/3 больных умирает в первые 5 - 8 лет от начала болезни, а в 25 - 50% случаев за этот же срок проводится ампутация пораженной конечности. Даже при лечении пациентов в условиях специализированного стационара количество ампутаций достигает 10 - 20%, а летальность - 15%. Через 5 лет после ампутации умирает, по данным Э.А. Каримова, 62% больных.

По основным нозологическим формам больные ХОЗАНК, на основании наших данных, основанных на анализе более 2 тысяч больных, наблюдаемых в консультативно-диагностическом центре городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы, распределяются следующим образом: облитерирующий атеросклероз - 81,6%, периферическая форма неспецифического аорто-артериита - 9%, диабетическая ангиопатия - 6%, облитерирующий тромбангиит - 1,4%, болезнь Рейно - 1,4%, прочие заболевания - 0,6%. При облитерирующем атеросклерозе наиболее велико число пациентов - мужчин 55 - 65-летнего возраста, женщин - 60 - 80 лет.

Периферическая форма аорто-артериита встречается чаще в возрасте 45 - 50 лет, в последующей возрастной группе количество этих диагнозов резко сокращается, что может быть связано с трансформацией данной нозологической формы в поражение сосудов, более характерное для облитерирующего атеросклероза. Облитерирующий тромбангиит, помимо типичного для этого заболевания возраста 25 - 30 лет, довольно часто диагностируется и в возрасте 45 - 50 лет, т. е. совпадает с максимальным числом больных аорто-артериитом, что объясняется, по-видимому, сложностями дифференциальной диагностики этих двух заболеваний.

Лечение Хозанк

Лечение таких больных является в настоящее время задачей ангиологии, которая, привлекая внимание специалистов разных областей медицины, все в большей степени становится самостоятельной дисциплиной, включающей в себя вопросы поражения сосудов конечностей, таза, грудного и брюшного отделов аорты, экстракраниальных сосудов, полых вен и легочной артерии.

Наиболее заметны успехи, достигнутые в хирургическом лечении данных больных, развитии методов диагностики и интенсивной терапии. Традиционно лечением этих больных, как в стационаре, так и в амбулаторных условиях, занимаются главным образом хирурги. Вне их внимания, однако, оказались пациенты, страдающие различными микроваскулитами, лечение которых в большей степени является компетенцией ревматологов и гематологов.

Нечетко определена также роль терапевтов в лечении больных ХОЗАНК.
Любое лечение должно начинаться прежде всего с выявления факторов риска и их возможной коррекции. Это не только может приостановить быстрое прогрессирование заболевания, но и в ряде случаев, особенно в начальных стадиях, оказаться достаточным вообще для предупреждения его развития. К таким факторам риска следует отнести следующие:

1) возраст выше 50 лет;

2) мужской пол;

3) нерациональное питание;

4) нарушения липидного обмена (например, в Москве, по данным ГНИЦ профилактической медицины, гиперхолестеринемию имеет более 10% мужчин в возрасте старше 40 лет и более 20% такого же возраста женщин. Другими словами, 400 - 600 тыс. жителей Москвы нуждаются в проведении специальных лечебных мероприятий, направленных на коррекцию нарушений липидного обмена);

5) сахарный диабет (по нашим наблюдениям, на его фоне существенно возрастает частота ишемической болезни сердца, инфарктов миокарда, нарушений сердечного ритма и гипертонической болезни);

6) курение, которое приводит к увеличению концентрации свободных жирных кислот, b-холестерина и снижению a-холестерина, повышению атерогенности липопротеидов низкой плотности из-за их окислительной модификации, токсическому действию на эндотелий со снижением синтеза простациклина и увеличением тромбоксана А2, усилению процессов атерогенеза в сосудистой стенке (усиление пролиферации гладкомышечных клеток и увеличение синтеза соединительной ткани), снижению фибринолитической активности крови, повышению уровня фибриногена, повышению проницаемости стенок сосудов по отношению к фибриногену, повышению агрегации тромбоцитов и т.д.;

7) недостаточная физическая активность (особенно неблагоприятным является резкое снижение физических нагрузок у лиц, ранее профессионально занимающихся спортом);

8) неблагоприятные факторы внешней среды, которые часто приводят к развитию заболеваний сосудов у лиц относительно молодого возраста;

9) повышенный уровень фибриногена;

10) высокий гематокрит;

11) нарушения иммунной системы;

12) стресс;

13) нарушения реологических свойств крови и системы гемостаза;

14) отягощенная наследственность. Перечисленным далеко не ограничивается число этих факторов, и в мировой литературе их количество все продолжает возрастать.
Основным или базисным разделом лечения больных ХОЗАНК является терапия, проводимая в амбулаторных условиях. Дополнением к ней могут быть эпизоды интенсивного лечения в стационаре или же хирургическое вмешательство.

Фармакотерапия

Главными принципами консервативной терапии больных ХОЗАНК являются пожизненность и непрерывность лечения, дифференцированный подход с учетом нозологической формы и стадии заболевания, комплексность лечения с использованием всех вариантов лечебных воздействий (фармакотерапия, санаторно-курортное лечение, физиотерапия, соблюдение диеты, лечебная физкультура и пр.).

История лечения больных ХОЗАНК условно может быть разделена на 3 этапа. Вначале, исходя из имевшихся в то время представлений о патогенезе данных заболеваний, приоритетным считалось назначение спазмолитиков. Однако последующие наблюдения показали не только их малую эффективность, но и во многих случаях, особенно при тяжелых стадиях артериальной недостаточности, явное ухудшение состояния пораженной конечности.

В дальнейшем основным направлением лечения стали считать нормализацию реологических свойств крови, прежде всего агрегационную активность эритроцитов и тромбоцитов. В настоящее время наряду с данным направлением все большее внимание уделяют метаболическим аспектам этих болезней.
С современных позиций основными направлениями консервативной терапии больных ХОЗАНК нужно считать:

1) улучшение микроциркуляции,
2) подавление гиперпродукции цитокинов и свободных радикалов,
3) повышение антиоксидантной активности крови,
4) иммунокоррекция,
5) нормализация липидного обмена,
6) стимуляция развития коллатералей.

Выполнение данных рекомендаций (кроме двух последних) позволяет достаточно быстро получить клинический эффект и поэтому наряду с плановым лечением они лежат в основе интенсивной терапии данных больных, проводимой при необходимости. Улучшение микроциркуляции достигается снижением агрегации эритроцитов и тромбоцитов, повышением пластических свойств эритроцитов и лейкоцитов, снижением адгезии тромбоцитов и лейкоцитов к сосудистой стенке, а также снижением гематокрита и вязкости крови.

Подавление гиперпродукции нейтрофильными лейкоцитами и тромбоцитами различных биологических активных субстанций, повреждающих эндотелий и способствующих как местному тромбообразованию, так и атерогенезу, является крайне важным при тяжелых стадиях артериальной недостаточности. Это же имеет отношение и к ингибированию деятельности свободных радикалов и необходимости повышения антиоксидантных свойств крови.

Реализация всех указанных направлений лечения в настоящее время стала возможной благодаря появлению новых эффективных фармакологических средств, обладающих, как правило, многокомпонентным действием. На некоторых из них целесообразно остановиться подробнее.
Прежде всего следует отметить пентоксифиллин. Препарат применяется при лечении больных с заболеваниями периферических сосудов уже 25 лет.

Помимо выраженного влияния на тромбоцитарный гемостаз, он способствует снижению агрегации эритроцитов и повышению их пластических свойств, увеличивает содержание в тканях цАМФ, а также обладает простациклинстимулирующей активностью. Он ингибирует противовоспалительный эффект различных цитокинов (IL1 и TNF), а также супероксидную продукцию, что крайне важно для лечения тяжелых стадий артериальной недостаточности.

Пентоксифиллин более эффективен в дозе 1200 мг/сут. Препарат, несмотря на высокую дозу, хорошо переносится больными благодаря постепенному всасыванию в желудочно-кишечном тракте, что не создает его высоких концентраций в крови. Хорошая переносимость пентоксифиллина отмечается также при длительном (несколько лет) применении.

Важным преимуществом является сохранение при этом терапевтической эффективности, которая обеспечивается снижением агрегации тромбоцитов и вязкости крови, а также улучшением эластических свойств эритроцитов на протяжении всего курса лечения. Клинически у больных с перемежающейся хромотой это проявляется постепенным и неуклонным увеличением дистанции безболевой ходьбы у большинства больных.

Перспективной при лечении заболеваний периферических сосудов является системная энзимотерапия, т.е. оральное применение специально составленных смесей гидролитических ферментов растительного и животного происхождения. Из них наибольшей известностью пользуются препараты вобэнзим и флогэнзим.

Их высокая эффективность при лечении заболеваний периферических сосудов связана с усилением фибринолиза, разрушением отложений фибрина, ингибированием агрегации тромбоцитов, восстановлением эластичности эритроцитов, оптимизацией воспалительного процесса, анальгетическим действием (благодаря разрушению медиаторов воспаления - серотонина, гистамина, брадикинина и пр.), воздействием на иммуногенез - иммуномодулирующее действие, связанное с влиянием энзимов на продукцию и удаление цитокинов, блокирование их чрезмерного образования, инактивация и удаление “опасных” цитокинов, снижение и даже расщепление иммунных комплексов.

Происходит также активация фагоцитоза и уменьшение дислипопротеидемии. Другими словами, имеет место модуляция физиологических защитных реакций организма. Крайне важной является практически полная безопасность данных препаратов. Перечисленные механизмы действия системной энзимотерапии определяют ее эффективность не только при поражении артериальных сосудов, но и при венозной патологии, в частности при лечении тромбофлебитов и посттромботической болезни, что подтверждено нашими данными.

К эффективным средствам лечения больных ХОЗАНК относится также танакан. Его основное действующее начало - экстракт Гинкго билоба. Лечебный эффект препарата обусловлен влиянием производных терпеновой кислоты, проантоцианидов и гликозидфлавинов. Механизмами действия танакана являются следующие:

1) снижение агрегации эритроцитов и тромбоцитов;
2) противодействие тромбоцатарному фактору агрегации;
3) ингибирование свободных радикалов (“удерживающий эффект”), что обеспечивает защиту структурной и функциональной целостности клеточных мембран;
4) благоприятное действие на нервную передачу;
5) противоотечное действие;
6) улучшение энергетического обмена (повышение усвоения глюкозы и кислорода, синтеза АТФ, устранение лактата).

В качестве тромбоцитарного дезагреганта широко используется ацетилсалициловая кислота в суточной дозе 100 - 325 мг. Ее отрицательным свойством в отличие от других нестероидных противовоспалительных препаратов является дозозависимое угнетение синтеза наиболее мощного из всех известных естественных антиагрегантов - простациклина. Именно этим обосновывается применение малых доз препарата, не угнетающих синтез простациклина в сосудистой стенке.

Большие дозы аспирина подавляют активность не только циклооксигеназы тромбоцитов (антиагрегационный эффект), но и сосудов, что приводит к снижению синтеза простациклина. Это отрицательное свойство аспирина нивелируется его малыми дозами.
Указанными недостатками не обладает препарат тиклопидин, который является мощным антиагрегационным агентом.

Препарат ингибирует АДФ-индуцированную тромбоцитарную агрегацию и агрегацию, вызванную коллагеном, снижает адгезию тромбоцитов к сосудистой стенке (особенно в зоне атеросклеротической бляшки), нормализует эритроцитарную деформируемость. Ульцерогенное действие тиклопидина менее выражено, чем у аспирина. Препарат может применяться в виде монотерапии. Наряду с ХОЗАНК его назначают для профилактики нарушений мозгового кровообращения и инфарктов миокарда, в частности у больных с перемежающейся хромотой. Тиклид обладает выраженным терапевтическим действием при диабетической ангиопатии.

Особое место занимает препарат алпростадил, являющийся наиболее эффективным фармакологическим средством лечения критической ишемии.
Его действующим началом является простагландин Е1. Алпростадил - мощный блокатор активности тромбоцитов, снижающий их агрегацию и адгезию к эндотелию и ингибирующий повышенную цитокинную гиперпродукцию клетками крови. Это уменьшает повреждение тканей и пристеночное тромбообразование.

Активизируется тромболизис, улучшается микроциркуляция за счет повышения деформируемости эритроцитов, уменьшается их агрегация и снижается вязкость крови. Препарат также влияет на атерогенез, подавляя митотическую активность и снижая пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке. Отмечено также благоприятное влияние на липидный обмен (снижается уровень липопротеидов низкой плотности).

Кроме того, повышается уровень белков в мышцах и тормозится процесс их расщепления, повышается чувствительность к инсулину, улучшается метаболизм аминокислот, более активно окисляется глюкоза. Важным достоинством препарата является его пролонгированный эффект, сохраняющийся в течение 6-9 мес.

Активно используются и многие другие, как широко известные, так и появившиеся сравнительно недавно, препараты из группы вазоактивных средств комплексного действия: ксантинола никотинат, дипиридамол, буфломедил, нафтидрофурил, препараты поджелудочной железы, добесилат кальция, ницерголин, детралекс.

Кроме того при ХОЗАНК применяют: солкосерил или актовегин, фосфаден, АТФ. Из препаратов метаболического действия - различные витамины (С, В1, В6 и др.), антиоксиданты (витамин Е, пробукол), различные противоатеросклеротические средства, к которым относятся ингибиторы синтеза холестерина, секвестранты желчных кислот, ингибиторы ГМГ КоА редуктазы, фибраты, антагонисты кальция, пиридинолкарбамат, препараты, содержащие незамещенные жирные кислоты, препараты чеснока, а также иммуномодуляторы и т.д.

Наряду с фармакотерапией в настоящее время активно используется ряд физических методов воздействия, которые можно отнести в раздел методов интенсивной терапии. К ним относятся фотогемотерапия (ультрафиолетовое облучение крови или внутривенная лазеротерапия), гемосорбция и плазмоферез. Существует большое число публикаций, доказывающих их эффективность при лечении больных ХОЗАНК, хотя не все механизмы их действия пока изучены.

Иначе говоря, имеется очень широкий диапазон различных лекарственных веществ и лечебных мероприятий, обладающих терапевтической эффективностью при лечении больных ХОЗАНК, и только врач должен определить конкретную схему их применения в общей лечебной программе, то есть последовательность назначений, длительность отдельных лечебных процедур и приема каждого отдельного препарата, наиболее рациональные их сочетания, а также обоснованный выбор препаратов, исходя из механизмов их действия в каждой конкретной клинической ситуации.

К сожалению, нужно констатировать, что работ, посвященных данной проблеме, нет, хотя именно умением врача адекватно решать данные вопросы, в частности в условиях амбулаторной практики, в наибольшей степени определяется успех лечения и прогноз заболевания. Мы убеждены, что при грамотном использовании всех лечебных возможностей, особенно фармакотерапии, при своевременном начале лечения и правильно организованном диспансерном контроле можно улучшить прогноз данных заболеваний.

Это, естественно, имеет самое непосредственное отношение и к улучшению отдаленных результатов оперативных вмешательств.
Наиболее реальным и эффективным решением проблемы повышения эффективности лечения больных ХОЗАНК является повышение квалификации врачей-ангиологов, прежде всего работающих в поликлиниках, т.е. организация системы постдипломной специализации по терапевтической ангиологии.

Одной из составных частей проблемы лечения больных ХОЗАНК является дифференцированный подход, учитывающий тяжесть артериальной недостаточности. Он, естественно, связан с патогенетическими особенностями различных стадий хронической артериальной ишемии, сравнительное изучение которых возможно только при наличии четкой клинической классификации. Если в стадии перемежающейся хромоты эта классификация достаточно разработана и основывается на расстоянии, которое может пройти больной, то в случае “боли покоя”, т.е. при третьей стадии по Фонтейну, критерии оценки становятся другими.

При этом важно разделять стадию 3а и критическую ишемию, т.е. стадию 3б, что было отмечено в согласительном документе группы ведущих ангиологов ряда европейских стран (Берлин, 1989). По нашему мнению, основным отличительным клиническим признаком этих стадий является наличие или отсутствие ишемического отека голени, появление и усиление которого коррелирует с частотой опускания пораженной конечности с кровати.

Анализ наших наблюдений показал, что для стадии 3а характерна частота опускания пораженной конечности 3 - 4 раза за ночь, для критической ишемии - больше. Предлагаемое многими авторами разделение этих стадий по величине регионарного артериального давления (т.е. больше или меньше 50 мм рт. ст.) нам представляется неправильным в связи с большим числом неточностей, связанных с влиянием самых различных факторов.

Клинические же проявления являются как бы интегральными, объединяющими множество самых различных патогенетических механизмов и сопутствующих обстоятельств.
Проведенные нами исследования показали, что критическая ишемия характеризуется:

1) резким снижением тонуса артериальных и венозных сосудов,
2) резким ухудшением реологических свойств крови,
3) артериовенозным шунтированием крови, приводящим к “обкрадыванию” дистального сосудистого русла,
4) ишемическим отеком голени,
5) дисбалансом гуморальных регуляторных систем,
6) гиперпродукцией биологически активных субстанций (цитокинов) клетками крови на фоне их повышенной адгезии к сосудистой стенке.

При этом были обнаружены качественные отличия критической ишемии от стадии 3а, которая патогенетически оказалась ближе к стадии 2б.
Лечебная тактика при критической ишемии сводится сначала к попытке решения вопроса о возможности хирургического вмешательства (различные реконструктивные операции, аутотрансплантация большого сальника, артериализация венозного русла стопы, остеотрепанация, компактотомия и пр.). В случае же невозможности хирургического лечения ограничиваются только консервативными мероприятиями.

В заключение нужно отметить, что более активное внедрение в ангиологическую науку последних достижений коагулологии позволит решить многие важные прежде всего для клинической практики вопросы.
К ним можно отнести:

1) выяснение причин качественно более выраженных нарушений реологии крови при критической ишемии,
2) выявление и обобщение изменений в системе гемостаза и реологии крови как факторов риска развития и прогрессирования ХОЗАНК;
3) определение патогенетических различий между аутоиммунными и атеросклеротическими поражениями сосудистой стенки;
4) выяснение причин венозного тромбообразования, в частности у больных, не имеющих анатомических предпосылок для его развития;
5) разработка концепции пожизненного лечения больных ХОЗАНК, в частности сочетания приема реологически активных препаратов с различными физическими и бальнеологическими воздействиями.

Приложение

Классификация стадий артериальной недостаточности нижних конечностей

Возможность ходьбы лежит в основе классификации хронической артериальной недостаточности нижних конечностей по тяжести заболевания - классификации Фонтейна, которая в несколько модифицированном нами виде приведена ниже.

1 стадия

боли в ноге появляются только после достаточно длительной ходьбы (около 1 км)
2а стадия
пациент проходит (средним шагом) более 200 м
2б стадия
пациент проходит менее 200 м
3а стадия
характерно появление “боли покоя”, то есть боли, возникающей в горизонтальном положении, что вынуждает больного периодически опускать ногу вниз (до 3-4 раз за ночь)
3б стадия
(критическая ишемия) - появляется ишемический отек голени и стопы. Пациент вынужден опускать ногу более 3-4 раз за ночь
4а стадия
(критическая ишемия) - развиваются некротические изменения в пальцах стопы, когда есть перспектива сохранения в последующем опорной функции конечности
4б стадия

гангрена стопы или голени, требующая высокой ампутации

Основные, наиболее часто приеняемые для лечения больных Хозанк, препараты

Ацетилсалициловая кислота: используется в малых дозах (реологически активных) по 100- 150 мг в сутки ежедневно или через день. Препарат применяют практически пожизненно, за исключением тех случаев, когда больной получает другие лекарственные средства, таким же образом влияющие на текучие свойства крови. Существуют формы ацетилсалициловой кислоты, имеющие энтеросолюбильную оболочку, которая обеспечивает безопасность для слизистой желудка и создает условия для длительного применения.

Пентоксифиллин. Его современная терапевтическая доза составляет 1200 мг/сутки. Существуют формы - драже с замедленным, пролонгированным высвобождением 400 мг активного вещества (по 1 драже 3 раза в день). Если применяется пентоксифиллин в таблетках по 100 мг, то его следует принимать в дозе не менее 2 табл. 3-4 раза/сутки. Продолжительность курса лечения 3-6 мес. При проведении внутривенных инфузий пентоксифиллина одновременно больной должен получать его и в таблетках для поддержания постоянной концентрации в крови и лечебного действия в течение суток. Но следует помнить, что общая доза препарата, учитывая внутривенное и пероральное введение, не должна превышать 1200 мг/сутки.

Тиклопидин - один из наиболее мощных тромбоцитарных дезагрегантов. Особенно эффективен при тяжелых стадиях заболевания и при диабетической ангиопатии. Применяется длительными курсами в дозе 1 таблетка (250 мг) 2 раза в день. При его применении принимать аспирин не нужно.

Дипиридамол. Доза препарата должна быть 75 мг 3 раза в сутки. Курс лечения 2-3 мес. Целесообразно сочетать с малыми дозами аспирина.

Препараты никотиновой кислоты (ксантинола никотинат). Дозы: 2 таблетки (300 мг) 3 раза в день в течение 2-3 мес. Целесообразно сочетать с малыми дозами аспирина.

Препараты, применяемые для лечения нарушений липидного обмена. Применяются длительными курсами под контролем исследований липидного обмена. Их назначению должна предшествовать попытка диетотерапии.

Гемопрепараты. Актовегин применяется внутрь по 1-2 драже 3 раза в день перед едой или внутривенно в дозе от 10 до 50 мл препарата в 200-300 мг физиологического раствора или в виде специально приготовленного раствора (10 или 20%) во флаконах по 250 мл. Курс лечения - 10-20 вливаний.

Антагонисты кальция. Применяются в настоящее время нифедипин и верапамил (финоптин). Желательно использовать ретардированные формы.

Системная энзимотерапия - новый метод лечения, основанный на приеме таблеток, содержащих комплекс ферментов (флогэнзим, вобэнзим). Оптимизирует естественные физиологические процессы в организме, улучшает кровообращение. Курс лечения 3-6 мес. Очень важна схема приема этих препаратов: за 30-40 мин до еды, запивая большим количеством воды.

Экстракт Гинкго Билоба. Основное действующее начало танакана - стандартизированный экстракт Гинкго Билоба (ЕGb 761). Доза препарата: 2 таблетки 2 раза в сутки. Курс лечения 2-3 месяца. Препарат благоприятно влияет на мозговой метаболизм, устраняет головную боль, головокружения, улучшает память. Препарат улучшает реологические свойства крови, микроциркуляцию, оказывает положительное влияние на вазомоторные реакции больших кровеносных сосудов. Нормализует метаболические процессы, оказывает антигипоксическое действие на ткани. Показания: дисциркуляторная энцефалопатия, артериопатии нижних конечностей. Эффективен при сочетанной патологии.

Алпросадил - наиболее эффективен при лечении критической ишемии. Для достижения клинического эффекта важно вводить рекомендуемую дозу, то есть 3 ампулы, внутривенно 1 раз в день в течение не менее 2 недель. Возможно его применение без других сопутствующих лекарственных средств, используемых для лечения Хозанк. Активным ингридиентом препарата является простагландин Е1 (ПГЕ1).